Información General
Composicin: Cada comprimido recubierto contiene: 300 mg de Abacavir (como sulfato de Abacavir), 150 mg de Lamivudina y 300 mg de Zidovudina. Los comprimidos recubiertos con forma de cpsula son de color azul verdoso y grabados en una cara con GX LL1. Lista de excipientes: Ncleo: Celulosa Microcristalina, Almidn Glicolato Sdico, Estearato de Magnesio. Recubrimiento: Opadry Verde 03B11434 que contiene: Hipromelosa, Dixido de Titanio, Macrogol, Colorante FD&C Azul N 2, Laca Aluminica, Oxido de Hierro Amarillo.
Accin Teraputica: Grupo farmacoteraputico: anlogo de nuclesido. Cdigo ATC: J05A R04.
Indicaciones: Tricivir comprimidos es una combinacin de 3 anlogos de nuclesidos (abacavir, lamivudina y zidovudina). Est indicado para el tratamiento antirretroviral de la infeccin por el Virus de Inmunodeficiencia Humano (VIH) en adultos y adolescentes mayores de 12 aos infectados, y que tengan un peso superior a los 40 kg.
Propiedades: Propiedades farmacolgicas: Mecanismo de accin y resistencia: Lamivudina, zidovudina y abacavir son nuclesidos anlogos inhibidores de la transcriptasa inversa y son potentes inhibidores selectivos de HIV-1 y HIV-2. Los 3 medicamentos se metabolizan secuencialmente por medio de cinasas intracelulares para el 5-trifosfato (TP) respectivo. Lamivudina-TP, abacavir-TP y zidovudina-TP son sustratos para la transcriptasa inversa del VIH e inhibidores competitivos de la misma. Sin embargo, su principal actividad antiviral es por medio de la incorporacin de la forma monofosfato en la cadena de ADN viral, lo que conduce a la terminacin de la cadena. Los trifosfatos de lamivudina, abacavir y zidovudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la clula hospedadora. La actividad antiviral de abacavir en cultivos celulares no fue antagonizada cuando se combina con los inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa reversa (NNRTI) nevirapina, o el inhibidor de la proteasa (PI) amprenavir. No se observaron efectos antagnicos in vitro con lamivudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina, y zidovudina). No se observaron efectos antagnicos in vitro con zidovudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina, lamivudina e interfern alfa). Efectos farmacodinmicos: Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes a abacavir y se han relacionado con cambios genotpicos especficos en la regin del codn (codones M184V, K65R, L74V y Y115F) de la transcriptasa inversa (TI). La resistencia viral a abacavir se desarrolla relativamente despacio in vitro e in vivo, precisando mltiples mutaciones para alcanzar un incremento de 8 veces en la CI50 sobre el virus de tipo silvestre, el cual puede ser un nivel clnicamente importante. Los aislados resistentes a abacavir pueden mostrar tambin una sensibilidad reducida a lamivudina, zalcitabina y/o didanosina, pero permanecen sensibles a zidovudina y estavudina. Una falla en el tratamiento despus de una terapia de combinacin inicial con abacavir, lamivudina y zidovudina, se asocia principalmente con el M184V solo, manteniendo as muchas opciones de tratamiento para un rgimen de segunda lnea. No es probable la aparicin de resistencias cruzadas entre abacavir, lamivudina o zidovudina e inhibidores de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa no anlogos de nuclesidos. Se ha demostrado una sensibilidad reducida a abacavir en aislados clnicos de pacientes con replicacin viral no controlada tratados previamente con otros inhibidores anlogos de nuclesidos y resistentes a ellos. Propiedades farmacocinticas: Absorcin: Lamivudina, abacavir y zidovudina se absorben bien y rpidamente en el tracto gastrointestinal tras su administracin oral. La biodisponibilidad absoluta de lamivudina, abacavir y zidovudina administrados por va oral en adultos es de, aproximadamente, 80-85%, 83 % y del 60-70% respectivamente. En un estudio farmacocintico realizado en pacientes infectados por el VIH-1, los parmetros farmacocinticos en el estado de equilibrio de abacavir, lamivudina y zidovudina fueron similares tanto cuando se administr Tricivir comprimidos solo, como cuando se administr la combinacin de Combivir y Ziagen. Los parmetros en estado de equilibrio tambin fueron similares a los valores obtenidos en el estudio de bioequivalencia de Tricivir comprimidos en voluntarios sanos. Un estudio de bioequivalencia compar Combivir con comprimidos de 150 mg de lamivudina y de 300 mg de zidovudina administrados al mismo tiempo. Tambin se estudi el efecto de los alimentos sobre la tasa y el grado de absorcin. Combivir demostr ser bioequivalente a lamivudina 150 mg y zidovudina 300 mg, administrados en comprimidos por separado, al ser administrados a individuos en ayunas. En un estudio de bioequivalencia se compar Tricivir comprimidos con lamivudina 150 mg, zidovudina 300 mg y abacavir 300 mg administrados al mismo tiempo. Tambin se estudi el efecto de los alimentos sobre la tasa y el grado de absorcin. Tricivir comprimidos demostr ser bioequivalente a lamivudina 150 mg, zidovudina 300 mg y abacavir 300 mg, administrados como comprimidos por separado, en lo que se refiere a los valores de AUC∞ y Cmx. Los alimentos disminuyeron la velocidad de absorcin de Tricivir comprimidos (ligera disminucin de la Cmx [media 18-32%] y aumento en el valor de Tmx [aproximadamente 1 hora]), pero no el grado de absorcin (AUC∞). Estos cambios no se consideraron clnicamente significativos y no se recomiendan restricciones dietticas para la administracin de Tricivir. Distribucin: Los estudios intravenosos con lamivudina, abacavir y zidovudina mostraron que el volumen medio aparente de distribucin es de 1.3; 0.8 y 1.6 l/kg, respectivamente. Lamivudina presenta una farmacocintica lineal a lo largo del intervalo de dosis teraputicas y muestra una unin limitada a albmina, la principal protena del plasma (menos del 36% albmina srica in vitro). La unin de zidovudina con protenas plasmticas es de 34% a 38%. Los estudios in vitro de unin a protenas plasmticas indican que abacavir se une slo en una proporcin baja a moderada (aproximadamente 49%) a las protenas del plasma humano a concentraciones teraputicas. Esto indica una escasa probabilidad de interacciones con otros medicamentos por desplazamiento de la unin a protenas plasmticas. No se han previsto interacciones con medicamentos que impliquen el desplazamiento del sitio de unin con Tricivir comprimidos. Los datos muestran que lamivudina, abacavir y zidovudina penetran en el sistema nervioso central (SNC) y llegan al lquido cefalorraqudeo (LCR). Las proporciones medias de concentracin en LCR/concentracin srica de lamivudina y zidovudina despus de 2-4 horas de la administracin por va oral fueron, aproximadamente, de 0.12 y 0.5 respectivamente. Se desconoce el grado real de la penetracin de lamivudina y su relacin con la eficacia clnica. Estudios realizados en pacientes infectados por VIH muestran una buena penetracin de abacavir al lquido cefalorraqudeo (LCR) con una relacin de AUC plasmtica entre el 30 y el 44%. En la Fase I de un estudio farmacocintico, se investig la penetracin de abacavir al LCR despus de la administracin de 300 mg de abacavir 2 veces al da. La concentracin media de abacavir alcanzada en el LCR despus de 1.5 horas de la administracin de la dosis fue de 0.14 microgramos/ml. En un estudio farmacocintico adicional en el que se administraron 600 mg 2 veces al da, la concentracin de abacavir en el LCR increment con respecto al tiempo, de aproximadamente 0.13 microgramos/ml despus de 0.5 a 1 hora de la administracin de la dosis, a aproximadamente 0.74 microgramos/ml despus de 3 a 4 horas. Mientras que los valores de las concentraciones mximas no se haban alcanzado despus de 4 horas, los valores observados son 9 veces superiores a la CI50 de abacavir de 0.08 microgramos/ml 0.26 M. Metabolismo: El metabolismo de lamivudina es una ruta menor de eliminacin. El aclaramiento de lamivudina se realiza predominantemente mediante excrecin renal del frmaco inalterado. La probabilidad de interacciones metablicas con lamivudina es baja, debido al pequeo grado de metabolismo heptico (5 - 10%) y a la escasa unin a protenas plasmticas. El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5-glucurnido, originando que aproximadamente del 50 al 80% de la dosis administrada sea eliminada por excrecin renal. Se ha identificado a la 3-amino-3-desoxitimidina (AMT) como un metabolito de zidovudina despus de la dosificacin por va intravenosa. Abacavir se metaboliza principalmente en el hgado excretndose menos de un 2% de la dosis administrada por va renal, como compuesto inalterado. Las principales vas metablicas en el metabolismo del hombre son la de la alcohol deshidrogenasa y por glucuronidacin o glucuronoconjugacin para producir el cido 5-carboxlico y el 5-glucurnido que representan alrededor del 66% de la dosis excretada en la orina. Eliminacin: La vida media observada de la eliminacin de lamivudina es de 5 a 7 horas. La depuracin sistmica media de lamivudina es aproximadamente de 0.32 l/h/kg, con una depuracin principalmente renal (mayor de 70%) a travs del sistema de transporte catinico del organismo. Estudios realizados en pacientes con alteracin renal muestran que la eliminacin de lamivudina se ve afectada por la disfuncin renal. Se precisa de una reduccin de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina menor o igual a 50 ml/min (vase Posologa). En estudios realizados con zidovudina por va intravenosa, el valor promedio de la vida media terminal en plasma fue de 1.1 horas y el aclaramiento sistmico medio fue de 1.6 l/h/kg. Se estima que el aclaramiento renal de zidovudina es 0.34 l/h/kg, indicando la existencia de filtracin glomerular y secrecin tubular activa en los riones. Las concentraciones de zidovudina se incrementan en pacientes con deterioro renal avanzado. La vida media promedio del abacavir es de aproximadamente 1.5 horas. Tras la administracin de mltiples dosis de 300 mg de abacavir 2 veces al da por va oral, no se produce una acumulacin significativa de abacavir. La eliminacin de abacavir tiene lugar a travs del metabolismo heptico con la posterior excrecin de metabolitos principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan un 83% de la dosis administrada de abacavir en la orina, siendo el resto eliminado en heces. Poblaciones especiales: Pacientes geritricos: No se cuenta con datos farmacocinticos para pacientes mayores de 65 aos. Insuficiencia renal: Los estudios en pacientes con insuficiencia renal muestran que la eliminacin de lamivudina se ve afectada por la disfuncin renal, debido a la reduccin en el clearance renal. Se requiere de reduccin en la dosis en pacientes con clearance de creatinina menor de 50 ml/min. Tambin se ha mostrado que las concentraciones de zidovudina aumentaron en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Abacavir se metaboliza principalmente en el hgado excretndose aproximadamente un 2% de abacavir inalterado en orina. La farmacocintica de abacavir en pacientes con enfermedad renal en fase terminal es similar a la de pacientes con funcin renal normal. Dado que puede ser necesario ajustar la dosis de lamivudina y zidovudina, se recomienda la administracin por separado de preparaciones de zidovudina, lamivudina y abacavir a pacientes con la funcin renal disminuida (clearance de creatinina menor o igual a 50 ml/min). Insuficiencia heptica: No se dispone de datos sobre el uso de Tricivir comprimidos en pacientes con alteracin heptica. El escaso nmero de datos de que se dispone en pacientes con cirrosis sugiere que la posible acumulacin de zidovudina en pacientes con insuficiencia heptica puede ser debida a una disminucin de la glucuronidacin. Los datos obtenidos de pacientes con insuficiencia heptica moderada a severa, muestran que la farmacocintica de lamivudina no se ve afectada de forma significativa por la disfuncin heptica. Abacavir se metaboliza principalmente en el hgado. Se realizaron estudios farmacocinticos de abacavir en pacientes con insuficiencia heptica leve (Child-Pugh 5-6). Los resultados mostraron que hubo un incremento promedio de 1.89 veces en el rea bajo la curva del abacavir y de 1.58 veces en la vida media de abacavir. Las reas bajo la curva de los metabolitos no se vieron modificadas por la enfermedad heptica. Sin embargo, las tasas de formacin y eliminacin de estos, disminuyeron. Por lo tanto, se requiere de una reduccin en la dosis de abacavir en pacientes con insuficiencia heptica leve. Se desconoce la farmacocintica de abacavir en pacientes con insuficiencia heptica de moderada a grave y, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con abacavir en ese grupo de pacientes (vase Contraindicaciones). Estudios clnicos: En pacientes no tratados previamente con frmacos antirretrovirales, la combinacin triple de abacavir, lamivudina y zidovudina fue superior, en lo que se refiere a duracin de la respuesta relativa a carga viral durante 48 semanas, a lamivudina y zidovudina. En una poblacin de pacientes similar, se demostr la permanencia de la respuesta antiviral durante 120 semanas en, aproximadamente, el 70% de los pacientes. En pacientes no tratados previamente con frmacos antirretrovirales y que fueron tratados con una combinacin de abacavir, lamivudina, zidovudina y efavirenz, la proporcin de pacientes con carga viral indetectable (menos de 400 copias/ml) fue de aproximadamente el 90%, presentando un 80% menos de 50 copias/ml, al cabo de 24 semanas de tratamiento. Un estudio clnico aleatorio, doble ciego, con una duracin de 48 semanas de tratamiento en pacientes no tratados previamente, la combinacin de abacavir, lamivudina y zidovudina mostr un equivalente al efecto antiviral que se obtiene con la combinacin de indinavir, lamivudina y zidovudina. En un anlisis secundario de pacientes con niveles de VIH-1 ARN en plasma al comienzo superiores a 100.000 copias por ml, los pacientes que recibieron la combinacin que contena indinavir, mostraron una respuesta superior. Los pacientes con niveles de VIH-1 ARN en plasma al comienzo, inferiores a 100.000 copias por ml tuvieron una respuesta equivalente en ambos tratamientos. En pacientes con una carga viral baja al comienzo (menos de 5.000 copias/ml) y una exposicin moderada al tratamiento antirretroviral, la incorporacin del abacavir a un tratamiento previo incluyendo lamivudina y zidovudina produjo un impacto moderado sobre la carga viral a las 48 semanas. Actualmente no se dispone de datos sobre el uso de Tricivir en pacientes intensamente tratados previamente, en pacientes que han fracasado con otros tratamientos o en pacientes con enfermedad avanzada (clulas CD4
