Información General
Composicin: Comprimidos de color morado, biconvexos, ovales, marcados con "572 Tri" en un lado. Cada comprimido recubierto contiene: 50 mg de Dolutegravir como Dolutegravir Sdico, 600 mg de Abacavir como Sulfato de Abacavir y 300 mg de Lamivudina. Lista de excipientes: De acuerdo con frmula aprobada en el registro sanitario.
Indicaciones: Triumeq est indicado para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH -1). Limitaciones de uso: No se recomienda el uso de Triumeq en pacientes con historial de resistencia a cualquier componente de Triumeq. Triumeq en monoterapia, no se recomieda en pacientes con sustituciones de integrasa, asociadas a resistencia o sospecha clnica de resistencia a Inhibidor de la Transferencia de la Cadena de Integrasa (INSTI), debido a que la dosis de dolutegravir de Triumeq es insuficiente en estas poblaciones.
Propiedades: Farmacodinmica: Mecanismo de accin: Dolutegravir inhibe a la integrasa del VIH unindose al sitio activo de la integrasa y bloqueando el paso de transferencia de la hebra de la integracin del cido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, el cual es esencial para el ciclo de replicacin del VIH. Los ensayos bioqumicos de transferencia de la hebra utilizando la integrasa purificada del VIH 1 y un sustrato pre procesado de ADN, mostraron valores de IC50 de 2.7 nM y 12.6 nM. In vitro, dolutegravir se disocia lentamente del sitio activo del tipo salvaje del complejo integrasa- ADN (t 71 horas). Abacavir y lamivudina son INTR, y son inhibidores potentes y selectivos del VIH-1 y el VIH-2. Tanto abacavir como lamivudina son metabolizados de forma secuencial mediante cinasas intracelulares a los trifosfatos (TP) respectivos, los cuales son fracciones activas con vidas medias intracelulares ms largas que apoyan la dosificacin una vez al da (ver Farmacocintica, Eliminacin). Lamivudina-TP y carbovir-TP (las formas activas trifosfato de lamivudina y abacavir), son sustratos de e inhibidores competitivos de la transcriptasa reversa (TR) del VIH. Sin embargo, su principal actividad antiviral se realiza mediante la incorporacin de la forma monofosfato a la cadena de ADN viral, resultando en la finalizacin de la cadena. Los trifosfatos de abacavir y lamivudina muestran una afinidad significativamente menor por las ADN polimerasas de la clula husped. Efectos frmacodinmicos: En un estudio aleatorizado, de rangos de dosis, los sujetos infectados con VIH-1 tratados con monoterapia con dolutegravir (ING111521), demostraron una actividad antiviral rpida y dependiente de la dosis, con disminuciones medias desde la basal hasta el da 11 en el ARN del VIH-1 de 1.5; 2.0, y 2.5 log10 para dolutegravir 2 mg, 10 mg, y 50 mg 1 vez al da, respectivamente. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3 a 4 das despus de la ltima dosis en el grupo de 50 mg. Actividad antiviral en cultivos celulares: Las clulas mononucleares de sangre perifrica (CMSP) infectadas con la cepa BaL del VIH-1 o con la cepa NL432 del VIH-1, proporcionaron DTG IC50 de 0.51 nM y 0.53 nM, respectivamente, y los ensayos de clulas MT-4 con la cepa IIIB del VIH-1, resultaron en IC50 de 0.71 y 2.1 nM. Cuando dolutegravir fue evaluado en ensayos de CMSP contra un panel consistente en 24 aislados clnicos de VIH-1 [grupo M (clade A, B, C, D, E, F y G) y grupo O] y 3 aislados clnicos de VIH-2, la media geomtrica de la IC50 fue de 0.20 nM, y los valores de IC50 variaron de 0.02 a 2.14 nM para el VIH-1, mientras que la media geomtrica de la IC50 fue de 0.18 nM, y los valores de IC50 variaron de 0.09 a 0.61 nM para los aislados del VIH-2. Actividad antiviral en combinacin con otros agentes antivirales: Ningn frmaco con actividad intrnseca contra el VIH-1 fue antagnico con dolutegravir (se realizaron valoraciones in vitro en formato de tablero de ajedrez en combinacin con estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc, adefovir y raltegravir). Adems, los antivirales sin actividad inherente contra VIH (ribavirina), no tuvieron un efecto aparente sobre la actividad de dolutegravir. La actividad antiviral de abacavir en cultivos celulares, no fue antagonizada cuando se combin con los inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (INTR) didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, el inhibidor no nuclesido de transcriptasa reversa (INNTR) nevirapina, o el inhibidor de proteasas (IP) amprenavir. No se apreci ningn efecto antagonista in vitro con lamivudina y otros antirretrovirales (frmacos analizados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina,y zidovudina). Efecto del suero humano y de las protenas del suero: La IC90 ajustada para las protenas (PA-IC90) en CMSP para dolutegravir, se calcul en 64 ng/ml. La concentracin mnima de dolutegravir para una dosis nica de 50 mg en sujetos sin tratamiento previo con inhibidores de integrasas, fue de 1.20 g/ml, 19 veces ms alta que la PA-IC90 calculada. Los estudios de unin a protenas plasmticas in vitro indican que abacavir se une de forma baja a moderada (~49%) a las protenas plasmticas de humanos a concentraciones teraputicas. Lamivudina muestra una farmacocintica lineal en el rango de dosis teraputico, y muestra una unin baja a protenas plasmticas (menor de 36%). Resistencia in vitro (dolutegravir): Aislados de VIH-1 de tipo salvaje: No se observaron virus altamente resistentes a dolutegravir durante el pasaje de 112 das de la cepa IIIB, con un cambio mximo de 4.1 veces (FC) observado para los pasajes de poblaciones de virus resistentes con sustituciones en las posiciones conservadas IN S153Y y S153F. El pasaje de la cepa VIH-1 de tipo salvaje NL432 en presencia de dolutegravir, seleccion para sustituciones E92Q (virus con pasaje de la poblacin F C=3.1) y G193E (virus con pasaje de la poblacin FC=3.2) el Da 56. El pasaje adicional de los subtipos salvajes de virus B, C, y A/G en presencia de dolutegravir, seleccion para R263K, G118R, y S153T. Resistencia in vivo (dolutegravir): pacientes nave a inhibidores de integrasas: No se aislaron mutaciones resistentes a INI o resistencia emergente con el tratamiento al tratamiento de base con INTR con dolutegravir 50 mg 1 vez al da en los estudios en pacientes nave a tratamiento (estudios SPRING-1, SPRING-2, SINGLE y FLAMINGO). En el estudio SAILING en pacientes con tratamiento previo (y nave a integrasas) (n=354 en el grupo de dolutegravir), se observaron sustituciones de integrasas emergentes con el tratamiento en la semana 48 en 4 de 17 sujetos con falla virolgica en el grupo de dolutegravir. De estos 4, 2 sujetos tenan una sustitucin nica de integrasas en R263K, con un FC de 1.93, 1 sujeto tena una sustitucin polimrfica de integrasas V151V/I, con un FC de 0.92, y 1 sujeto tena mutaciones preexistentes de integrasas, y se asume que haba recibido tratamiento previo con integrasas o que se haba infectado con un virus resistente a integrasas en el momento de la transmisin (ver Estudios clnicos). Resistencia in vitro e in vivo (abacavir y lamivudina): Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a abacavir in vitro e in vivo, y se asocian con cambios genotpicos especficos en la regin TR del codn (codones M184V, K65R, L74V y Y115F). Durante la seleccin in vitro de abacavir, la mutacin M184V ocurri primero y result en un aumento de cerca del doble de la IC50, por debajo del corte clnico de abacavir de 4,5 FC. El pasaje continuo a mayores concentraciones del frmaco, result en la seleccin de mutantes dobles de TR 65R/184V y 74V/184V o mutantes triples de TR 74V/115Y/184V. Dos mutaciones confirieron una susceptibilidad a abacavir de 7 a 8 FC, y se requirieron combinaciones de 3 mutaciones para conferir una susceptibilidad de ms de 8 FC. La resistencia del VIH-1 a lamivudina involucra el desarrollo de un cambio de aminocidos M184I o M184V cercano al sitio activo de la TR viral. Esta variante surge tanto in vitro como en pacientes infectados con VIH-1 tratados con terapia antirretroviral que contiene lamivudina. Las mutantes M184V muestran una susceptibilidad a lamivudina mucho menor, as como una menor capacidad replicativa in vitro. M184V se asocia con un aumento de bajo nivel en la resistencia a abacavir, pero no confiere resistencia clnica a abacavir. Los aislados resistentes a abacavir tambin pueden mostrar menor sensibilidad a lamivudina. La combinacin de abacavir/lamivudina ha demostrado una menor susceptibilidad a virus con sustituciones K65R con o sin la sustitucin M184V/I, y a virus con L74V ms la sustitucin M184V/I. Efectos sobre el electrocardiograma: En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, entrecruzado, 42 sujetos sanos recibieron la administraciones oral de dosis nicas de placebo, suspensin de dolutegravir de 250 mg (exposiciones aproximadamente 3 veces ms altas con la dosis de 50 mg 1 vez al da en estado de equilibrio), y moxifloxacino (400 mg, control activo) en una secuencia aleatoria. Dolutegravir no aument el intervalo QTc 24 horas post dosis. Despus del ajuste para la basal y para placebo, la media mxima del cambio del QTc en base al mtodo de correccin de Fridericia (QTcF) fue de 1.99 mseg (IC unilateral superior del 95%: 4.53 mseg). No se realizaron estudios similares con abacavir ni lamivudina. Efectos sobre la funcin renal: Se evalu el efecto de dolutegravir sobre la clearance de creatinina en suero (ClCr), la tasa de filtracin glomerular (TFG) utilizando iohexol como sustrato, y el flujo plasmtico renal efectivo (FPRE) utilizando para-aminohipurato (PAH) como sustrato, segn el estudio abierto, aleatorizado, de 3 grupos, paralelo, controlado con placebo, en 37 sujetos sanos, quienes recibieron dolutegravir 50 mg 1 vez al da (n=12), 50 mg 2 veces al da (n=13) o placebo 1 vez al da (n=12) durante 14 das. Se observ una disminucin modesta de la ClCr con dolutegravir en la primera semana de tratamiento, consistente con lo observado en los estudios clnicos. Dolutegravir con ambas dosis, no tuvo un efecto significativo sobre la TFG ni el FPRE. Estos datos apoyan los estudios in vitro que sugieren que los pequeos aumentos de creatinina observados en los estudios clnicos se deben a la inhibicin no patolgica del transportador de cationes orgnicos 2 (OCT2) en los tbulos renales proximales, que median la secrecin tubular de creatinina. Farmacocintica: El comprimido de Triumeq ha demostrado ser bioequivalente a Tivicay con Kivexa comprimidos administrados por separado. Esto se demostr en un estudio de bioequivalencia con dosis nicas, de 2 vas entrecruzadas, de Triumeq (en ayuno) versus 1 comprimido x 50 mg de dolutegravir, ms 1 comprimido x 600 mg de abacavir/comprimido de 300 mg de lamivudina (en ayuno) en sujetos sanos (n=62). En una cohorte por separado, no se observ un efecto clnicamente significativo de una comida alta en grasa sobre la exposicin a dolutegravir, abacavir o lamivudina. stos resultados indican que Triumeq puede tomarse con o sin alimentos. Las propiedades farmacocinticas de dolutegravir, lamivudina y abacavir se describen abajo. Absorcin: Dolutegravir, abacavir y lamivudina se absorben rpidamente despus de la administracin oral. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de dolutegravir. La biodisponibilidad absoluta de abacavir oral y lamivudina en adultos es de 83% y 80 a 85% respectivamente. El tiempo medio hasta las concentraciones sricas mximas (tmx) es de aproximadamente 2 a 3 horas (post-dosis para la frmula en comprimido) para dolutegravir, 1.5 horas para abacavir y 1.0 horas para lamivudina. Despus de dosis orales mltiples de dolutegravir 50 mg 1 vez al da, los clculos de la media geomtrica de los parmetros farmacocinticos en estado de equilibrio son de 53.6 microgramos.h/ml para el AUC24, 3.67 microgramos/ml para la Cmx, y de 1.11 microgramos/ml para la C24. Despus de una dosis oral nica de 600 mg de abacavir, la media de Cmx es de 4.26 microgramos/ml y la media del AUC∞ es de 11.95 microgramos.h/ml. Despus de la administracin de dosis orales mltiples de lamivudina 300 mg 1 vez al da durante 7 das, la media en estado de equilibrio de la Cmx es de 2.04 microgramos/ml, y la media del AUC24 es de 8.87 microgramos.h/ml. Distribucin: El volumen de distribucin aparente de dolutegravir (despus de la administracin oral de la frmula en suspensin, Vd/F) se calcul en 12.5 L. Los estudios intravenosos con abacavir y lamivudina mostraron que la media del volumen de distribucin aparente es de 0.8 y 1.3 l/kg, respectivamente. Dolutegravir se une en un alto grado a las protenas plasmticas de humanos (aproximadamente 99.3%) en base a los datos in vitro. La unin de dolutegravir a las protenas plasmticas fue independiente de la concentracin. Las relaciones de la concentracin de radioactividad relacionada con el frmaco en sangre total y en plasma, promediaron 0.441 a 0.535, indicando una asociacin mnima de la radioactividad con los componentes celulares de la sangre. La fraccin libre de dolutegravir en plasma se calcula en aproximadamente 0.2 a 1.1% en sujetos sanos, aproximadamente 0.4 a 0.5% en sujetos con insuficiencia heptica moderada, y 0.8 a 1.0% en sujetos con insuficiencia renal severa, y 0.5% en pacientes infectados con VIH-1. Los estudios de unin a protenas plasmticas in vitro indican que abacavir se une solamente de forma baja a moderada (aproximadamente 49%) a las protenas plasmticas de humanos a las concentraciones teraputicas. Lamivudina muestra una farmacocintica lineal en el rango de dosis teraputica, y muestra una unin baja de protenas plasmticas (menor de 36%). Dolutegravir, abacavir y lamivudina estn presentes en el lquido cefalorraqudeo (LCR). En 12 sujetos nave a tratamiento que recibieron un rgimen de dolutegravir ms abacavir/lamivudina durante 16 semanas, la concentracin de dolutegravir en LCR promedi 15.4 ng/ml en la semana 2 y 12.6 ng/ml en la semana 16, variando de 3.7 a 23.2 ng/ml (comparable a la concentracin plasmtica no unida). La relacin de la concentracin en LCR: plasma de DTG, vari de 0.11 a 2.04%. Las concentraciones de dolutegravir en LCR superaron la IC50, apoyando la mediana de reduccin desde la basal en el ARN de VIH-1 en el LCR de 2.2 log despus de 2 semanas, y de 3.4 log despus de 16 semanas de tratamiento (ver Farmacodinmica). Los estudios con abacavir demuestran una relacin del AUC en LCR a plasma de entre 30 a 44%. Los valores observados de las concentraciones mximas son 9 veces mayores que la IC50 de abacavir de 0.08 microgramos/ml o 0.26 micromolar cuando abacavir se administra con dosis de 600 mg 2 veces al da. La media de la relacin de las concentraciones de lamivudina en LCR/suero de 2 a 4 h despus de la administracin oral, fue de aproximadamente 12%. Se desconoce el grado real de penetracin al SNC de lamivudina y su relacin con la eficacia clnica. Dolutegravir est presente en el tracto genital de hombres y mujeres. El AUC en lquido cervicovaginal, tejido cervical, y tejido vaginal, fue de 6 a 10% del correspondiente observado en plasma en estado de equilibrio. El AUC fue de 7% en semen y de 17% en tejido rectal, del correspondiente observado en plasma en estado de equilibrio. Metabolismo: Dolutegravir se metaboliza principalmente mediante UGT1A1 con un componente menor del CYP3A (9.7% de la dosis total administrada en un estudio de balance de masas en humanos). Dolutegravir es el principal compuesto circulante en el plasma; la eliminacin renal del frmaco sin cambios es baja (65 aos de edad son limitados. Insuficiencia heptica: Se han obtenido los datos farmacocinticos de dolutegravir, abacavir y lamivudina solos. En base a los datos obtenidos para abacavir, no se recomienda el uso de Triumeq en pacientes con insuficiencia heptica moderada y severa. Abacavir se metaboliza principalmente en el hgado. Se ha estudiado la farmacocintica de abacavir en pacientes con insuficiencia heptica leve (puntuacin Child-Pugh 5 a 6). Los resultados mostraron que se observ un aumento medio de 1.89 veces en el AUC de abacavir y de 1.58 veces en la vida media de abacavir. Las AUC de los metabolitos no se vieron modificadas por la enfermedad heptica. Sin embargo, los ndices de formacin y eliminacin de estos disminuyeron. Puede ser necesario disminuir la dosis de abacavir en pacientes con insuficiencia heptica leve. Por lo tanto, puede utilizarse la preparacin por separado de Ziagen para tratar a estos pacientes. No se ha estudiado la farmacocintica de abacavir en pacientes con insuficiencia heptica moderada o severa. Se espera que las concentraciones plasmticas de abacavir sean variables y aumenten sustancialmente en estos pacientes. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Triumeq en pacientes con insuficiencia heptica moderada y severa. Los datos obtenidos con lamivudina en pacientes con insuficiencia heptica moderada y severa, y con dolutegravir en pacientes con insuficiencia heptica moderada, muestran que la farmacocintica no se ve afectada de forma significativa por la disfuncin heptica. Dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente en el hgado. En un estudio que compar a 8 sujetos con insuficiencia heptica moderada (Child-Pugh categora B) con 8 controles adultos sanos idnticos, la exposicin a una dosis nica de 50 mg de dolutegravir fue similar entre ambos grupos. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia heptica severa sobre la farmacocintica de dolutegravir. Insuficiencia renal: Se han obtenido datos farmacocinticos de dolutegravir, abacavir y lamivudina solos. Triumeq no debe utilizarse en pacientes con una clereance de creatinina menor de 50 ml/min, porque a pesar de que no es necesario ajustar la dosis de dolutegravir ni de abacavir en pacientes con insuficiencia renal, se requiere disminuir la dosis del componente lamivudina. Por lo tanto, debe utilizarse la preparacin por separado de Epivir para tratar a estos pacientes. Los estudios con lamivudina muestran que las concentraciones plasmticas (AUC) aumentan en pacientes con disfuncin renal debido a una disminucin de la eliminacin. Abacavir se metaboliza principalmente en el hgado, y aproximadamente 2% de abacavir se excreta sin cambios en la orina. La farmacocintica de abacavir en pacientes con enfermedad renal en estadio final es similar a la de los pacientes con funcin renal normal. La eliminacin renal del frmaco sin cambios es una va menor de eliminacin de dolutegravir. Se realiz 1 estudio de la farmacocintica de dolutegravir en sujetos con insuficiencia renal severa (CLcr
