Información General
Composicin: Cada comprimido recubierto contiene: 10 mg de Rivaroxabn. Lista de excipientes: Ncleo del comprimido: Lactosa Monohidratada; Croscarmelosa Sdica; Lauril Sulfato de Sodio; Hipromelosa; Celulosa Microcristalina; Dixido de Silicio Coloidal; Estearato de Magnesio. Recubrimiento de pelcula: Macrogol; Hipromelosa; Dixido de Titanio; xido de Hierro Rojo. Forma farmacutica: Comprimido recubierto (comprimido). Comprimidos recubiertos de color rosa claro a rosado, redondos, biconvexos, de aproximadamente 6.00 mm de dimetro, grabados con "IL1" en una cara y lisos en la otra.
Accin Teraputica: Agentes antitrombticos; inhibidores directos de Factor Xa. Cdigo ATC: B01AF01.
Indicaciones: Rivaroxabn est indicado para la prevencin del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a una intervencin quirrgica ortopdica mayor de las extremidades inferiores. Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP); prevencin de la recurrencia de TVP y EP en adultos. (Ver Seccin Advertencias para pacientes con EP hemodinmicamente inestable).
Propiedades: Propiedades farmacodinmicas: Mecanismo de accin: Rivaroxaban es un inhibidor directo del Factor Xa altamente selectivo con biodisponibilidad oral. La inhibicin del Factor Xa interrumpe la va intrnseca y extrnseca de la cascada de coagulacin sangunea, inhibiendo tanto la formacin de trombina como el desarrollo de trombos. Rivaroxaban no inhibe la trombina (Factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas. Efectos farmacodinmicos: Se observ en humanos una inhibicin dependiente de la dosis de la actividad del Factor Xa. El tiempo de protrombina (TP) est influenciado por rivaroxaban de una manera dependiente de la dosis con una estrecha correlacin con las concentraciones plasmticas (el valor r es igual a 0.98) si se utiliza Neoplastine para el ensayo. Otros reactivos proporcionaran resultados diferentes. La lectura de TP se debe realizar en segundos, porque el INR solo est calibrado y validado para cumarinas y no puede usarse para ningn otro anticoagulante. En pacientes sometidos a ciruga ortopdica mayor, los percentiles 5/95 para el TP (Neoplastine) 2-4 horas despus de la ingesta de comprimidos (es decir, en el momento del efecto mximo) oscilaron entre 13 y 25 segundos (valores de referencia antes de la ciruga: 12 a 15 segundos). En un estudio de farmacologa clnica sobre la reversin de la farmacodinamia de rivaroxaban en sujetos adultos sanos (n = 22), los efectos de dosis nicas (50 UI/kg) de 2 tipos diferentes de complejo concentrado de protrombina (CCP) -1 de 3 factores (II, IX y X) y 1 de 4 factores (II, VII, IX y X)- fueron evaluados. El CCP de 3 factores redujo los valores medios de TP Neoplastine en ~ 1.0 segundo en 30 minutos, en comparacin con las reducciones de ~ 3.5 segundos observadas con el CCP de 4 factores. Por el contrario, el CCP de 3 factores tuvo un efecto general mayor y ms rpido sobre la reversin de los cambios en la generacin de trombina endgena que el CCP de 4 factores (ver Seccin Sobredosificacin). El tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y Heptest tambin se prolongan en funcin de la dosis; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinmico de rivaroxaban. No es necesario monitorizar los parmetros de coagulacin durante el tratamiento con rivaroxaban en la rutina clnica. No obstante, si est clnicamente indicado, los niveles de rivaroxaban pueden medirse mediante pruebas cuantitativas calibradas de anti-factor Xa (ver Seccin Propiedades farmacocinticas). Poblacin peditrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligacin de presentar los resultados de los estudios con el medicamento de referencia que contiene rivaroxaban en 1 o ms subconjuntos de la poblacin peditrica en el tratamiento de eventos tromboemblicos. La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligacin de presentar los resultados de los estudios con el medicamento de referencia que contienerivaroxaban en todos los subconjuntos de la poblacin peditrica para la prevencin de eventos tromboemblicos (ver Seccin Posologa para informacin sobre uso peditrico). Propiedades farmacocinticas: Bioequivalencia: Este medicamento ha demostrado equivalencia teraputica. Absorcin: El rrivaroxaban se absorbe rpidamente y las concentraciones mximas (Cmax) aparcen 2-4 horas despus de la ingesta del comprimido. La absorcin oral de rivaroxaban es casi completa y la biodisponibilidad oral es alta (80-100%) para los comprimidos de 2.5 mg y 10 mg, independientemente de las condiciones de ayuno/alimentacin. La ingesta con alimentos no afecta el AUC ni la Cmax de rivaroxaban a las dosis de 2.5 mg y 10 mg. Los comprimidos de 2.5 mg y 10 mg se pueden tomar con o sin alimentos. La farmacocintica de rivaroxaban es aproximadamente lineal hasta ~ 15 mg 1 vez al da. A dosis ms altas, rivaroxaban muestra una absorcin limitada por disolucin con una biodisponibilidad disminuida y una tasa de absorcin disminuida con una dosis aumentada. Esto es ms marcado en estado de ayuno que en estado de alimentacin. La variabilidad en la farmacocintica de rivaroxaban es moderada con variabilidad interindividual (CV%) que oscila entre el 30% y el 40%, excepto el da de la ciruga y el da siguiente cuando la variabilidad en la exposicin es alta (70%). La absorcin de rivaroxaban depende del lugar de su liberacin en el tracto gastrointestinal. Se notific una disminucin de 29% y 56% en el AUC y la Cmax, respectivamente, en comparacin con el comprimido cuando se administra granulado de rivaroxaban liberado en el intestino delgado proximal. La exposicin se reduce an ms cuando se libera la droga en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Por lo tanto, debe evitarse la administracin de rivaroxaban distal al estmago, ya que esto puede resultar en una absorcin y una exposicin reducidas. La biodisponibilidad (AUC y Cmax) fue comparable para 20 mg de rivaroxaban administrado por va oral como un comprimido triturado mezclado en pur de manzana o suspendido en agua y administrado a travs de una sonda gstrica, seguido de una comida lquida, en comparacin con un comprimido entero. Dado el perfil farmacocintico predecible y proporcional a la dosis de rivaroxaban, los resultados de biodisponibilidad de este estudio probablemente sean aplicables a dosis ms bajas del frmaco. Distribucin: La unin a protenas plasmticas en humanos es alta, aproximadamente 92% a 95%, siendo la albmina srica el principal componente de unin. El volumen de distribucin es moderado, siendo en estado estacionario (Vss) ~ 50 litros. Biotransformacin y eliminacin: De la dosis de rivaroxaban administrada, aproximadamente 2/3 sufre degradacin metablica, eliminndose la mitad por va renal y la otra mitad por va fecal. La tercera parte final de la dosis administrada se excreta directamente por va renal como principio activo inalterado, principalmente a travs de la secrecin renal activa. El rivaroxaban se metaboliza a travs de mecanismos independientes de CYP3A4, CYP2J2 y CYP. La degradacin oxidativa de la porcin morfolinona y la hidrlisis de los enlaces amida son los principales sitios de biotransformacin. Segn investigaciones in vitro, rivaroxaban es un sustrato de las protenas transportadoras gp-P (glicoprotena P) y prCM (protena de resistencia al cncer de mama). El rivaroxaban inalterado es el compuesto ms importante en el plasma humano, sin metabolitos circulantes principales o activos. Con un clearance sistmico de aproximadamente 10 l/hora, rivaroxaban puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento. Despus de la administracin intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminacin es de aproximadamente 4.5 horas. Despus de la administracin oral, la eliminacin se convierte en una limitada tasa de absorcin. La eliminacin de rivaroxaban del plasma se produce con semividas terminales de 5 a 9 horas en individuos jvenes y de 11 a 13 horas en ancianos. Poblaciones especiales: Gnero: No hubo diferencias clnicamente relevantes en farmacocintica y farmacodinamia entre pacientes masculinos y femeninos. Poblacin geritrica: Los pacientes de edad avanzada mostraron concentraciones plasmticas ms altas que los pacientes ms jvenes, con valores medios de AUC aproximadamente 1.5 veces ms altos, principalmente debido a la reduccin (aparente) del clearance total y renal. No es necesario ajustar la dosis. Diferentes categoras de peso: Los extremos de peso corporal (< 50 kg o > 120 kg) tuvieron solo una pequea influencia en las concentraciones plasmticas de rivaroxaban (menos del 25%). No es necesario ajustar la dosis. No se observaron diferencias intertnicas clnicamente relevantes entre pacientes caucsicos, afroamericanos, hispanos, japoneses o chinos con respecto a la farmacocintica y farmacodinamia de rivaroxaban. Deterioro heptico: Los pacientes cirrticos con insuficiencia heptica leve (clasificados como Child Pugh A) exhibieron solo cambios menores en la farmacocintica de rivaroxaban (aumento de 1.2 veces en el AUC medio), casi comparable a su grupo de control sano emparejado. En pacientes cirrticos con insuficiencia heptica moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC medio aument significativamente 2.3 veces en comparacin con voluntarios sanos. El AUC no unido se increment 2.6 veces. Estos pacientes tambin tuvieron una eliminacin renal reducida de rivaroxaban, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia heptica severa. La inhibicin de la actividad del factor Xa se increment en 2.6 en pacientes con insuficiencia heptica moderada en comparacin con voluntarios sanos. La prolongacin del TP se increment de manera similar en un factor de 2.1. Los pacientes con insuficiencia heptica moderada fueron ms sensibles al rivaroxaban, lo que result en una relacin PK/PD ms pronunciada entre la concentracin y el TP. Rivaroxaban est contraindicado en pacientes con enfermedad heptica asociada a coagulopata y riesgo de hemorragia clnicamente relevante, incluidos los pacientes cirrticos con Child Pugh B y C (ver Seccin Contraindicaciones). Insuficiencia renal: Hubo un aumento en la exposicin a rivaroxaban correlacionado con la disminucin de la funcin renal, segn se evalu mediante las mediciones del clearance de creatinina. En individuos con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 50-80 ml/minuto), moderada (clearance de creatinina 30-49 ml/minuto) y severa (clearance de creatinina 15-29 ml/minuto), las concentraciones plasmticas de rivaroxaban (AUC) aumentaron 1.4; 1.5 y 1.6 veces respectivamente. Los aumentos correspondientes en los efectos farmacodinmicos fueron ms pronunciados. En individuos con insuficiencia renal leve, moderada y severa, la inhibicin global de la actividad del factor Xa aument en un factor de 1.5; 1.9 y 2.0, respectivamente, en comparacin con voluntarios sanos. La prolongacin del TP se increment de forma similar en un factor de 1.3; 2.2 y 2.4, respectivamente. No hay datos en pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/minuto. Debido a la alta unin a protenas plasmticas, no se espera que rivaroxaban sea eliminado a travs de dilisis. No se recomienda su uso en pacientes con clearance de creatinina inferior a 15 ml/minuto. Rivaroxaban se debe utilizar con precaucin en pacientes con clearance de creatinina de 15 a 29 ml/minuto (ver Seccin Advertencias). Datos farmacocinticos en pacientes: En pacientes que recibieron rivaroxaban para la prevencin de TEV, 10 mg 1 vez al da, la concentracin media geomtrica (intervalo de prediccin del 90%) 2-4 horas y aproximadamente 24 horas despus de la dosis (que representan aproximadamente las concentraciones mxima y mnima durante el intervalo de dosis) fue 101 (7-273 ) y 14 (4-51) g/l, respectivamente. Relacin farmacocintica/farmacodinmica (PK/PD): La relacin PK/PD entre la concentracin plasmtica de rivaroxaban y varios criterios de valoracin de la EP (inhibicin del factor Xa, TP, TTPa, Heptest) se ha evaluado despus de la administracin de un amplio rango de dosis (5-30 mg 2 veces al da). La relacin entre la concentracin de rivaroxaban y la actividad del factor Xa se describi mejor mediante un modelo Emax. Para el TP, el modelo de interseccin lineal generalmente describi mejor los datos. Dependiendo de los diferentes reactivos utilizados para el TP, la pendiente difera considerablemente. Cuando se utiliz TP Neoplastin, el tiempo basal fue de aproximadamente 13 segundos y la pendiente fue de alrededor de 3 a 4 segundos/(100 g/l). Los resultados de los anlisis PK/PD en la Fase II y Fase III fueron consistentes con los datos establecidos en sujetos sanos. En los pacientes, el factor Xa y el TP basales se vieron influenciados por la ciruga, lo que result en una diferencia en la pendiente concentracin-TP entre el da posquirrgico y el estado estacionario. Poblacin peditrica: No se han establecido la seguridad y la eficacia de rivaroxaban para nios y adolescentes de hasta 18 aos.
Posologa: Prevencin de la TEV en pacientes adultos que se someten a una ciruga ortopdica mayor selectiva de extremidades inferiores: La dosis recomendada es de 10 mg de rivaroxaban por va oral 1 vez al da. Se debe tomar la dosis inicial 6 a 10 horas despus de la ciruga, siempre que se haya establecido la hemostasia. La duracin del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de TEV, que est determinada por el tipo de ciruga ortopdica. Para pacientes sometidos a una ciruga mayor de cadera, se recomienda una duracin del tratamiento de 5 semanas. Para pacientes que se someten a una ciruga mayor de rodilla, se recomienda una duracin del tratamiento de 2 semanas. Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar rivaroxaban 10 mg comprimidos en cuanto se acuerde y luego continuar al da siguiente con la toma 1 vez al da como de costumbre. Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevencin de la TVP y la EP recurrentes: La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda o la EP es de 15 mg 2 veces al da durante las primeras 3 semanas, seguido de 20 mg 1 vez al da para el tratamiento continuado y la prevencin de la TVP y EP recurrentes. Se debe considerar una duracin corta de la terapia (al menos 3 meses) en pacientes con TVP o EP provocadas por factores de riesgo transitorios importantes (es decir, ciruga mayor reciente o trauma). Se debe considerar una duracin ms prolongada de la terapia en pacientes con TVP o EP no relacionadas con factores de riesgo transitorios importantes, TVP o EP no provocadas, o antecedentes de TVP o EP recurrentes. Cuando est indicada la prevencin prolongada de TVP y EP recurrentes (despus de completar al menos 6 meses de terapia para cualquiera de ambas), la dosis recomendada es de 10 mg 1 vez al da. En pacientes en los que el riesgo de TVP o EP recurrente se considera alto, como aquellos con comorbilidades complicadas o que han desarrollado TVP o EP recurrente en la prevencin prolongada con rivaroxaban 10 mg comprimidos 1 vez al da, se debe administrar una dosis de 20 mg 1 vez al da. La duracin del tratamiento y la seleccin de la dosis deben individualizarse despus de una evaluacin cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver Seccin Advertencias).
Para respaldar el cambio de dosis de 15 mg a 20 mg despus del da 21, se encuentra disponible una presentacin de inicio de tratamiento de las primeras 4 semanas de rivaroxaban para el tratamiento de TVP/EP. Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg 2 veces al da (da 1 a 21), el paciente debe tomar el medicamento inmediatamente para asegurar la ingesta de 30 mg de rivaroxaban al da. En este caso, se pueden tomar 2 comprimidos de 15 mg a la vez. El paciente debe continuar con la ingesta habitual de 15 mg 2 veces al da recomendada, al da siguiente. Si se omite una dosis durante la fase de tratamiento de 1 vez al da, el paciente debe tomar el medicamento inmediatamente y continuar al da siguiente con la toma de 1 vez al da segn lo recomendado. La dosis no debe duplicarse en el mismo da para compensar la dosis omitida. Conversin de antagonistas de la vitamina K (AVK) en rivaroxaban: Para los pacientes tratados por TVP, EP y prevencin de la recurrencia, se debe suspender el tratamiento con antagonistas de vitamina K (AVK) e iniciar el tratamiento con rivaroxaban una vez que el ndice internacional normalizado (INR) sea ≤2.5. Al convertir pacientes de AVK a rivaroxaban, los valores del INR se elevarn falsamente despus de la ingesta de rivaroxaban. El INR no es vlido para medir la actividad anticoagulante de rivaroxaban y, por tanto, no debe utilizarse (ver Seccin Interacciones). Conversin de rivaroxaban a antagonistas de la vitamina K (AVK): Existe la posibilidad de una anticoagulacin inadecuada durante la transicin de rivaroxaban a AVK. Se debe asegurar una anticoagulacin continua adecuada durante cualquier transicin a un anticoagulante alternativo. Cabe sealar que rivaroxaban puede contribuir a generar un INR elevado. En pacientes que cambian de rivaroxaban a AVK, los AVK deben administrarse simultneamente con rivaroxaban hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los 2 primeros das del perodo de conversin, se debe utilizar la dosificacin inicial estndar de AVK seguida de la dosificacin regular, segn las indicaciones de las pruebas de INR. Mientras los pacientes estn tomando AVK y rivaroxaban, el INR no debe analizarse antes de las 24 horas posteriores a la dosis anterior, sino antes de la siguiente dosis de rivaroxaban. Una vez que se suspende el rivaroxaban, la prueba de INR puede realizarse de manera confiable al menos 24 horas despus de la ltima dosis (ver secciones Interacciones y Propiedades farmacocinticas). Conversin de anticoagulantes parenterales a rivaroxaban: En pacientes que reciben un anticoagulante parenteral, se suspender ste y se iniciar rivaroxaban de 0 a 2 horas antes de la hora en que se deba administrar la siguiente dosis del medicamento parenteral (p. ej., heparinas de bajo peso molecular) o en el momento de la interrupcin del anticoagulante parenteral cuando fuera administrado de forma continua (p. ej., heparina no fraccionada por va intravenosa). Conversin rivaroxaban a anticoagulantes parenterales: Administrar la primera dosis de anticoagulante parenteral en el momento en que se deba tomar la siguiente dosis de rivaroxaban. Poblaciones especiales: Insuficiencia renal: Datos clnicos limitados para pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina 15-29 ml/minuto) indican que las concentraciones de rivaroxaban en plasma aumentan significativamente. Por tanto, el frmaco debe ser utilizado con precaucin en estos pacientes. No se recomienda su uso frente a un clearance de creatinina < 15 ml/minuto (ver secciones Advertencias y Propiedades farmacocinticas). Para la prevencin de TEV en pacientes adultos sometidos a ciruga electiva de reemplazo de cadera o rodilla, no es necesario ajustar la dosis en presencia de insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 50-80 ml/minuto) o insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-49 ml/minuto) (ver Seccin Propiedades farmacocinticas). Para el tratamiento de la TVP, la EP y para la prevencin de TVP y EP recurrentes, no es necesario ajustar la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia renal leve (ver Seccin Propiedades farmacocinticas). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (clearance de creatinina 15-29 ml/minuto) deben ser tratados con 15 mg 2 veces al da durante las primeras 3 semanas. A partir de entonces, cuando la dosis recomendada es de 20 mg 1 vez al da, se debe considerar una reduccin a 15 mg 1 vez al da si el riesgo evaluado de hemorragia del paciente supera el riesgo de TVP y EP recurrentes. La recomendacin para el uso de 15 mg se basa en un modelo farmacocintico y no se ha estudiado en este entorno clnico (ver secciones Advertencias, Propiedades farmacodinmicas y Propiedades farmacocinticas). Cuando la dosis recomendada es de 10 mg 1 vez al da, no es necesario ajustarla. Insuficiencia heptica: Rivaroxaban est contraindicado en pacientes con enfermedad heptica asociada a coagulopata y riesgo de hemorragia clnicamente relevante, incluidos pacientes cirrticos con Child Pugh B y C (ver secciones Contraindicaciones y Propiedades farmacocinticas). Poblacin geritrica: Sin ajuste de dosis (ver Seccin Propiedades farmacocinticas). Peso corporal: Sin ajuste de dosis (ver Seccin Propiedades farmacocinticas). Gnero: Sin ajuste de dosis (ver Seccin Propiedades farmacocinticas). Poblacin peditrica: No se han establecido la seguridad y la eficacia de rivaroxaban en nios de 0 a 18 aos. No hay datos disponibles. Por tanto, no se recomienda el uso de rivaroxaban en nios menores de 18 aos. Forma de administracin: Rivaroxaban se administra por va oral. Los comprimidos se pueden tomar con o sin alimentos (ver secciones Interacciones y Propiedades farmacocinticas). Para los pacientes que no pueden tragar comprimidos enteros, el comprimido puede triturarse y mezclarse con agua o pur de manzana inmediatamente antes de su uso y administrarse por va oral. El comprimido de rivaroxaban triturado tambin se puede administrar a travs de sondas gstricas despus de la confirmacin de la correcta colocacin de la sonda. El comprimido triturado debe administrarse con una pequea cantidad de agua a travs de una sonda gstrica, despus de lo cual esta debe enjuagarse con agua (ver secciones Propiedades farmacocinticas y Precauciones especiales de eliminacin).
Modo de Empleo: Precauciones especiales de eliminacin y manipulacin: Despus de confirmar la colocacin gstrica de la sonda, los comprimidos de rivaroxaban pueden triturarse y suspenderse en 50 ml de agua y administrarse por sonda nasogstrica o sonda de alimentacin gstrica. Dado que la absorcin de rivaroxaban depende del sitio de liberacin del frmaco, se recomienda evitar la administracin distal al estmago, que puede resultar en una absorcin reducida y por lo tanto, una exposicin al frmaco tambin reducida. Despus de la administracin de un comprimido de rivaroxaban triturado, de 15 mg o 20 mg, la dosificacin debe ser seguida inmediatamente por alimentacin enteral. No se requiere alimentacin enteral despus de la administracin de comprimidos de 2.5 mg o 10 mg. Los comprimidos de rivaroxaban triturados son estables en agua y en pur de manzana hasta por 4 horas. Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Efectos Colaterales: Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de rivaroxaban se han evaluado en 13 estudios de Fase III que incluyeron 53.103 pacientes expuestos a rivaroxaban (ver Tabla 1).
Las reacciones adversas notificadas con ms frecuencia en pacientes que recibieron rivaroxaban fueron hemorragias (ver Seccin Advertencias y "Descripcin de reacciones adversas seleccionadas" a continuacin de la Tabla 3). Las hemorragias ms comnmente notificadas fueron epistaxis (4.5%) y hemorragia del tracto gastrointestinal (3.8%).
Lista tabulada de reacciones adversas: Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con rivaroxaban se resumen en la Tabla 3 a continuacin por sistema de clasificacin de rganos (en MedDRA) y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (
