Información General
Composicin: Cada comprimido recubierto contiene: Abacavir 300 mg como Abacavir Sulfato. Los comprimidos recubiertos son amarillos, biconvexos, en forma de cpsula y estn gravados con la sigla GX 623 en uno de los lados y ranurados en cada cara del comprimido. Excipientes: Ncleo: De acuerdo a ltima frmula autorizada en el registro sanitario. Forma farmacutica: Comprimidos recubiertos.
Accin Teraputica: Grupo farmacoteraputico: Anlogo nuclesido. Cdigo ATC: J05A F06.
Indicaciones: Ziagen comprimidos est indicado en la terapia de combinacin antirretroviral para el tratamiento de la infeccin por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y nios.
Propiedades: Propiedades farmacodinmicas: Mecanismo de accin: El abacavir es un anlogo nucleosdico, inhibidor de la transcriptasa inversa. Es un potente inhibidor selectivo de VIH-1 y VIH-2, incluyendo aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a la zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. El abacavir se metaboliza intracelularmente a la fraccin activa 5- trifosfato (TP) de carbovir. Estudios in vitro han demostrado que su mecanismo de accin, en relacin con el VIH, consiste en la inhibicin de la enzima transcriptasa inversa del VIH, evento que da lugar a una terminacin de la cadena e interrupcin del ciclo de replicacin vrica. La actividad antiviral de abacavir en cultivos celulares no fue antagonizada cuando se combina con los inhibidores nuclesidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, los inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa reversa (NNRTI) nevirapina, o el inhibidor de la proteasa (PI) amprenavir. En un estudio realizado en 20 pacientes infectados con el VIH, que recibieron 300 mg de Ziagen comprimidos, 2 veces al da, con slo 1 dosis de 300 mg, tomada con anterioridad al perodo de muestreo de 24 horas, la media geomtrica de la vida media terminal intracelular del trifosfato de carbovir, en estado estacionario, fue de 20.6 horas, comparada con la media geomtrica de la vida media del abacavir en el plasma que, en este estudio, fue de 2.6 horas. Se realiz una comparacin entre las propiedades farmacocinticas en estado estacionario de una dosis de 600 mg de Ziagen comprimidos, administrados 1 vez al da, una dosis de 300 mg de Ziagen comprimidos, administrados 2 veces al da, en un estudio entrecruzado que se realiz en 27 pacientes infectados con el VIH. En clulas sanguneas mononucleares perifricas, el grado de exposicin intracelular al trifosfato de carbovir fue mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con 600 mg de Ziagen comprimidos, administrados 1 vez al da, con respecto a los valores de ABC24,ss(32% mayor), Cmax 24,ss (99% mayor) y concentraciones mnimas (18% mayores), en comparacin con el rgimen teraputico de 300 mg, administrados 2 veces al da. Estos datos apoyan el uso de 600 mg de abacavir, 1 vez al da, para el tratamiento de los pacientes infectados con el VIH. Adems, la eficacia y la seguridad del abacavir, administrado 1 vez al da, han sido demostradas en un estudio clnico fundamental (CNA30021- Ver Estudios clnicos). Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes al abacavir, y se asocian con cambios genotpicos especficos en la regin del codn de la transcriptasa inversa (RT, por sus siglas en ingls) (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistencia vrica al abacavir muestra un desarrollo relativamente lento in vitro e in vivo, y requiere mltiples mutaciones para alcanzar un aumento de 8 veces en CI50 sobre el virus de tipo natural, que puede ser un nivel clnicamente relevante. Existe la posibilidad de que algunos aislados resistentes al abacavir tambin exhiban una sensibilidad reducida a la lamivudina, zalcitabina o didanosina, o a varios de estos agentes, pero que permanezcan sensibles a la zidovudina y a la estavudina. No es probable que haya lugar a una resistencia cruzada entre el abacavir y los inhibidores de la proteasa, o los inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa inversa. El fracaso del tratamiento posterior a la terapia inicial con abacavir, lamivudina y zidovudina se asocia principalmente con el M184V solo, mantenindose as muchas opciones teraputicas para un rgimen de segunda lnea. El abacavir penetra el lquido cefalorraqudeo (LCR) (ver Farmacocintica); adems, reduce los niveles de ARN del VIH-1 en el LCR. Cuando se combina con otros antirretrovirales, puede jugar un papel en la prevencin de complicaciones neurolgicas relacionadas con el VIH y, asimismo, puede retardar el desarrollo de resistencia en este sitio santuario. Propiedades farmacocinticas: Absorcin: El abacavir se absorbe rpidamente y bien, despus de su administracin oral. La biodisponibilidad absoluta del abacavir, administrado va oral en adultos, es de aproximadamente 83%. Despus de su administracin oral, el tiempo medio (tmx) para alcanzar las concentraciones mximas de abacavir en el suero es de aproximadamente 1.5 hora, para la formulacin en comprimidos, y de aproximadamente 1 hora, para la formulacin en solucin. No se han observado diferencias entre el ABC de las formulaciones en comprimidos y en solucin. A una dosis de 300 mg, administrados 2 veces al da, la Cmx media del estado de equilibrio del abacavir fue de 3.00 mcg/ml con la administracin de comprimidos, y el ABC media, durante un intervalo de dosificacin de 12 horas, fue de 6.02 mcg.h/ml (ABC diaria de aproximadamente 12.0 microgramos.h/ml). El valor de la Cmx para la solucin oral es ligeramente ms alto que para los comprimidos. Despus de una dosis de 600 mg de Ziagen comprimidos, la Cmx media de abacavir fue de aproximadamente 4.26 mcg/ml, y el ABC∞ media, de 11.95 mcg.h/ml. Los alimentos retrasaron la absorcin y disminuyeron la Cmx, pero no afectaron las concentraciones plasmticas totales (ABC). Por lo tanto, Ziagen comprimidos puede tomarse con o sin alimentos. No se espera que la administracin de tabletas trituradas, junto con una pequea cantidad de lquido o alimento semislido, tuviese algn impacto en la calidad farmacutica, por lo cual no sera de esperarse que altere el efecto clnico. Esta conclusin se encuentra sustentada en las caractersticas fisicoqumicas y farmacocinticas del ingrediente activo, as como en el comportamiento de la disolucin in vitro de las tabletas de abacavir en agua, asumiendo que el paciente tritura y transfiere el 100% de la tableta para despus ingerirlo inmediatamente. Distribucin: Despus de la administracin I.V., el volumen aparente de distribucin fue de aproximadamente 0.8 l/kg, lo que indica que el abacavir penetra libremente en los tejidos corporales. Estudios realizados en pacientes infectados con el VIH han demostrado un buen nivel de penetracin del abacavir en el lquido cefalorraqudeo (LCR), con una proporcin de ABC de LCR a plasma entre 30 a 44%. En un estudio farmacocintico de Fase I, se investig la penetracin del abacavir en el LCR despus de la administracin de 300 mg de Ziagen comprimidos, 2 veces al da. La concentracin media de abacavir que se alcanza en el LCR en 1.5 horas despus de la dosis, fue de 0.14 mcg/ml. En un estudio farmacocintico ulterior en el que se administraron 600 mg, 2 veces al da, la concentracin de abacavir en el LCR aument con el paso del tiempo, de aproximadamente 0.13 mcg/ml en 0.5 - 1 hora despus de la dosis, a cerca de 0.74 mcg/ml despus de 3 a 4 horas. Aunque es posible que no se alcancen las concentraciones mximas en 4 horas, los valores observados son 9 veces mayores que la CI50 de abacavir de 0.08 mcg/ml 0.26 micromoles. Los estudios in vitro, referentes a la fijacin a protenas plasmticas, indican que el abacavir slo se fija en grado bajo a moderado (cerca de un 49%), a las protenas del plasma humano, a concentraciones teraputicas. Esto indica una baja probabilidad de interacciones medicamentosas por desplazamiento de la fijacin a protenas plasmticas. Metabolismo: El abacavir se metaboliza principalmente a travs del hgado, excretndose renalmente una porcin inferior al 2% de la dosis administrada, en forma de compuesto inalterado. Las vas primarias del metabolismo en el ser humano tienen lugar a travs de la alcohol deshidrogenasa y la glucuronidacin, con produccin de cido 5-carboxlico y 5-glucurnido, que representan cerca del 66% de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan en la orina. Eliminacin: La vida media promedio del abacavir es de aproximadamente 1.5 hora. Despus de la administracin de dosis orales mltiples de 300 mg de Ziagen comprimidos, 2 veces al da, no hay acumulacin significativa del frmaco. La eliminacin del abacavir tiene lugar a travs del metabolismo heptico, con la excrecin subsiguiente de metabolitos, principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan cerca del 83% de la dosis administrada de Ziagen comprimidos, que se elimina en la orina; el resto se elimina en las heces. Poblaciones especiales: Nios: El abacavir se absorbe ptima y rpidamente a partir de una solucin oral administrada a nios. Se ha demostrado que la exposicin de abacavir en plasma es la misma para ambas formulaciones cuando se administran a la misma dosis. Los nios a los que se les administra abacavir en solucin oral, conforme al rgimen de dosificacin recomendado, alcanzan una exposicin a abacavir en plasma semejante a la de los adultos. Los nios a los que se les administra abacavir en comprimidos, conforme al rgimen de dosificacin recomendado, alcanzan una exposicin abacavir en plasma mayor que la de los nios a los que se les administra solucin oral, debido a que se administran dosis mayores en mg/kg con la formulacin en comprimidos (vase Posologa). Estudios de farmacocintica peditrica demostraron que una dosis al da provee el equivalente ABC0-24 de la dosis 2 veces al da de la misma dosis total diaria para ambas formulaciones (solucin oral y comprimidos). No hay suficientes datos de seguridad para recomendar el uso de Ziagen en lactantes menores de 3 meses. Los datos limitados indican que 1 dosis de 2 mg/kg administrada a neonatos menores de 30 das proporciona ABCs similares, o mayores, en comparacin con la dosis de 8 mg/kg administrada a nios de mayor edad. Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado la farmacocintica del abacavir en pacientes mayores de 65 aos. Cuando se trata a pacientes de edad avanzada, debe considerarse la mayor frecuencia de disminucin de las funciones heptica, renal y cardaca, as como las enfermedades concomitantes u otra terapia medicamentosa. Insuficiencia renal: El abacavir se metaboliza principalmente a travs del hgado, excretndose en la orina, en forma inalterada, aproximadamente un 2% del abacavir administrado. La farmacocintica del abacavir, en pacientes con nefropata en etapa terminal, es similar a la que se observa en los pacientes con una funcin renal normal. Por lo tanto, no se requiere realizar ajustes en la dosificacin de los pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia heptica: El abacavir se metaboliza principalmente a travs del hgado. La farmacocintica del abacavir se ha estudiado en pacientes con insuficiencia heptica de grado leve (calificacin 5-6 de Child-Pugh). Los resultados mostraron que hubo un aumento medio de 1.89 veces en el ABC del abacavir, y de 1.58 veces en la vida media de este mismo. Las ABCs de los metabolitos no sufrieron modificaciones a causa de la hepatopata. Sin embargo, hubo disminuciones en sus velocidades de formacin y eliminacin. Con el propsito de alcanzar concentraciones que se encuentren dentro de los lmites teraputicos de los sujetos que no padecen hepatopatas, los pacientes con insuficiencia heptica de grado leve deben recibir 200 mg de Ziagen, 2 veces al da. No se ha estudiado la farmacocintica en pacientes con insuficiencia heptica de grado moderado a severo, por lo cual, Ziagen comprimidos se contraindica en estos grupos de pacientes. Estudios clnicos: En un estudio clnico doblemente ciego, de ms de 48 semanas de tratamiento, en pacientes adultos sin tratamiento previo, la combinacin de abacavir, lamivudina y zidovudina mostr un efecto antivrico equivalente a la combinacin con indinavir, lamivudina y zidovudina, en el anlisis primario de eficacia. En un anlisis secundario de pacientes con niveles plasmticos basales de ARN de VIH-1, superiores a 100000 copias por ml, los sujetos que recibieron la combinacin con indinavir mostraron una respuesta superior. Los pacientes con niveles plasmticos basales de ARN de VIH-1, inferiores a 100000 copias por ml, mostraron una respuesta equivalente con ambos tratamientos. En un estudio multicntrico, doblemente ciego, controlado (CNA30021), de 770 adultos sin tratamiento previo, infectados con VIH, se investig un rgimen de dosificacin de abacavir y lamivudina administrados 1 vez al da. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente para recibir, ya fuera Ziagen comprimidos, a dosis de 600 mg administrados 1 vez al da, o 300 mg administrados, 2 veces al da, ambos en combinacin con 300 mg de lamivudina, administrados 1 vez al da, y 600 mg de efavirenz, administrados 1 vez al da. Los pacientes fueron estratificados en la lnea basal sobre la base del ARN del VIH-1 del plasma menor o igual a 100000 copias/ml o mayor a 100,000 copias/ml. La duracin del tratamiento doblemente ciego fue de cuando menos 48 semanas. Los resultados se resumen en la siguiente tabla:
El grupo que recibi abacavir 1 vez al da mostr no ser inferior cuando se compar con el grupo que recibi abacavir 2 veces al da, en el general y en los subgrupos de carga vrica en la lnea basal. La incidencia de efectos adversos comunicados fue similar en los 2 grupos de tratamiento. Se intent realizar un anlisis genotpico en todos los sujetos con fracaso virolgico (confirmado por ARN del VIH mayor a 50 copias/ml). Hubo una baja incidencia general de fracaso virolgico en ambos grupos de tratamiento, esto es, el de 1 vez al da y el de 2 veces al da (10% y 8%, respectivamente). Adems, la genotipificacin estuvo restringida a muestras con ARN del VIH-1 en el plasma mayor a 500 copias/ml. Estos factores dieron como resultado un tamao reducido de la muestra. Por lo tanto, no pueden formularse conclusiones firmes referentes a las diferencias en mutaciones emergentes en el tratamiento entre los 2 grupos. El residuo aminocido 184 de la transcriptasa inversa siempre represent la posicin ms frecuente de las mutaciones asociadas con la resistencia a los INTR (M184V M184I). La segunda mutacin ms frecuente fue L74V. Las mutaciones Y115F y K65R no fueron comunes. Se estableci una comparacin de asignacin aleatoria de un rgimen que inclua dosificacin 1 versus 2 veces al da de abacavir y lamivudina dentro de un estudio controlado de asignacin aleatoria y multicntrico de pacientes peditricos infectados con VIH. Se reclutaron 1206 pacientes peditricos con edades entre 3 meses y 17 aos en el Ensayo ARROW (COL105677) y se les dosific de conformidad con las recomendaciones de rango de peso en los lineamientos de la Organizacin Mundial de la Salud (terapia antiretroviral de la infeccin por VIH en infantes y nios, 2006). Despus de 36 semanas en un rgimen que incluy abacavir y lamivudina 2 veces al da, 669 sujetos elegibles fueron asignados de manera aleatoria a una dosificacin continua 2 veces al da o se les cambi a abacavir y lamivudina por al menos 96 semanas. Los resultados se resumen en la tabla a continuacin:
Se demostr que el grupo de dosificacin de abacavir/lamivudina 1 vez al da no era inferior al grupo de 2 veces al da de conformidad con el margen de no inferioridad previamente especificado de -12%, para el criterio de valoracin principal de
