Información General
Composicin: Cada comprimido contiene: Warfarina 5 mg. Excipientes c.s.
Descripcin: Cavamed es warfarina sdica, un anticoagulante oral que acta por inhibicin de los factores de la coagulacin que dependen de la vitamina K. Qumicamente, es la 3-( a -acetonilbencil)-4-hidroxicumarina y es una mezcla racmica de los enantimeros R- y S-.
Accin Teraputica: Cavamed inhibe la sntesis heptica de los factores de la coagulacin dependientes de la vitamina K (FII, FVII, FIX y FX), as como las protenas anticoagulantes C y S.
Indicaciones: Las indicaciones clnicas comunes para el uso de Cavamed son: Profilaxis de trombosis en pacientes con fibrilacin auricular, profilaxis de trombosis en pacientes con vlvulas cardacas artificiales, tratamiento y prevencin de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar, luego que la fase aguda inicial ha sido tratada con heparina, heparina de bajo peso molecular o terapia tromboltica, profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes bajo ciruga de reemplazo de cadera, de rodilla o fractura de cadera, profilaxis de tromboembolismo arterial o venoso en pacientes con sndrome antifosfolipdico. En ocasiones, despus de un infarto al miocardio para prevenir un nuevo infarto o una trombosis arterial coronaria en pacientes de alto riesgo (pacientes con FA, disfuncin ventricular izquierda, embolismo previo, etc.).
Propiedades: Farmacocintica: La warfarina se compone de una mezcla racmica de 2 ismeros pticos activos R y S. La S-warfarina tiene 5 veces la potencia del ismero-R con respecto al antagonismo de la vitamina K. La warfarina administrada oralmente es bien absorbida desde el tracto gastrointestinal. La administracin con alimentos podra retrasar el porcentaje, pero no la extensin de la absorcin. Aunque la concentracin plasmtica de warfarina se detecta dentro de 1 hora, luego de la administracin oral, los efectos anticoagulantes son dependientes del catabolismo gradual de los cogulos activados circulantes, requiriendo sobre 4 das para completar el efecto clnico. Por lo tanto, una dosis de carga de 7.5 a 10 mg no proporciona una anticoagulacin completa ms rpida y podra ser asociada con el desarrollo de un estado de hipercoagulabilidad. Al paciente le toma cerca de 4 das recuperar los parmetros de coagulacin sangunea normal, luego de la discontinuacin de la droga. Warfarina se une en alta proporcin (cerca del 97%) a las protenas plasmticas, principalmente albmina. El alto grado de unin a protenas es uno de los varios mecanismos por cuales otras drogas interactan con warfarina. Warfarina es distribuida en el hgado, los pulmones, el bazo y los riones, pero no parece ser distribuida en la leche materna en cantidades significativas. Warfarina atraviesa la placenta y es un conocido teratgeno. La warfarina es metabolizada por las isoenzimas del citocromo P-450 heptico (ruta principal) a metabolitos inactivos hidroxilados y por reductasas a metabolitos reducidos (alcoholes de warfarina). Los alcoholes de warfarina tienen mnima actividad anticoagulante. Las isoenzimas CYP involucradas en el metabolismo de la warfarina incluyen 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 y 3A4, siendo la CYP2C9 la principal enzima que metaboliza el ismero S-warfarina y que modula su actividad en vivo. La CYP 1A2, la CYP3A4, y en menor extensin la CYP2C19 metabolizan el ismero R-warfarina. El polimorfismo gentico de la CYP2C9 podra jugar un rol en la variabilidad interpacientes, respecto de la respuesta a warfarina y la predisposicin a interacciones farmacolgicas. Los metabolizadores pobres de la va CYP2C9 son ms dependientes del metabolismo del ismero S-warfarina por la va CYP3A4. Las drogas que afectan cualquiera de las enzimas involucradas en el metabolismo de la warfarina podra afectar la respuesta anticoagulativa. En consecuencia, las drogas que preferencialmente inducen el metabolismo de S-warfarina afectan la coagulacin en mayor proporcin que las que inducen el metabolismo de R-warfarina. Farmacogenmica de la warfarina: La actividad de la warfarina est determinada parcialmente por factores genticos. Los polimorfismos en 2 genes (VKORC1 y CYP2C9) son particularmente importantes. Gen de la vitamina K oxido-reductasa C1 (VKORC1): Los polimorfismos en el gen VKORC1 explican el 30% de la variacin de dosis entre los pacientes: ciertas mutaciones hacen al VKORC1 menos susceptible a la supresin por warfarina. Hay 2 haplotipos que explican el 25% de variacin: un grupo haplotipo de dosis baja (A) y un grupo haplotipo de dosis alta (B). Los polimorfismos de VKORC1 explican por qu los afroamericanos, en promedio, son relativamente resistentes a la warfarina (mayor proporcin de haplotipos del grupo B), mientras que los estadounidenses asiticos son generalmente ms sensibles (mayor proporcin de haplotipos del grupo A). Los polimorfismos del VKORC1 Grupo A conduce a una ms rpida consecucin del INR teraputico, pero tambin a un tiempo ms corto para alcanzar un tiempo de protrombina (TP) superior a 4, lo que se asocia con hemorragias. Gen de la va enzimtica CYP2C9 del citocromo P450: Los polimorfismos en CYP2C9 explican el 10% de la variacin de dosis entre pacientes, principalmente en los de raza caucsica, ya que estas variantes son raras en afroamericanos y en la mayora de poblaciones asiticas. Estos polimorfismos en CYP2C9 no influyen en la eficacia para alcanzar el INR teraputico, pero s reducir el tiempo para alcanzar un TP mayor de 4. La vida media de eliminacin de warfarina, despus de una dosis nica es de 7 das, sin embargo, los rangos de vida media clnicamente efectivos van entre 20 a 60 hrs (promedio, 40 hrs) dependiendo del porcentaje de catabolismo de los factores de la coagulacin activados. El clearence de R-warfarina es generalmente la mitad del de S-warfarina y as la vida media de R-warfarina es ms larga que la de S-warfarina. La vida media de R-warfarina va entre 37 a 89 hrs, mientras que la de S-warfarina va entre 21 a 43 hrs. Los metabolitos inactivos de warfarina son excretados por la orina y en menor extensin por la bilis. Sobre el 92% de la warfarina administrada oralmente es recuperada en la orina, principalmente como metabolitos. Poblaciones especiales: Insuficiencia heptica: El metabolismo de la warfarina podra ser alterado en la presencia de insuficiencia heptica. Los pacientes con insuficiencia heptica podran tener un aumento de la vida media de warfarina, por lo tanto un ajuste de dosis podra ser necesario. Insuficiencia renal: El metabolismo de warfarina no es afectado por la insuficiencia renal. Ya que el clearence renal es considerado un componente menor del clearence de warfarina, no es necesario ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Ancianos: El metabolismo de warfarina podra ser alterado con la edad avanzada. Informacin limitada sugiere que no hay diferencia en el clearence de S-warfarina en pacientes ancianos versus jvenes, sin embargo podra existir una leve disminucin en el clearence de R-warfarina en ancianos, respecto de los jvenes. Por lo tanto, en pacientes de edad avanzada una menor dosis de warfarina es usualmente requerida para producir el efecto teraputico.
Posologa: Dosificacin individualizada: La dosificacin y la administracin de Cavamed deben ser individualizadas para cada paciente de acuerdo con la respuesta del INR del paciente al frmaco. Rangos y duraciones recomendadas del INR para indicaciones individuales: Un INR de ms de 4 no parece proporcionar un beneficio teraputico adicional en la mayora de los pacientes y se asocia con un mayor riesgo de hemorragia. Tromboembolia venosa (incluidas trombosis venosa profunda [TVP] y embolia pulmonar [EP]): Ajustar la dosis de warfarina para mantener un INR de 2.5 (rango del INR: 2.0-3.0) para todas las duraciones del tratamiento. La duracin del tratamiento se basa en la indicacin, de la siguiente manera: Para los pacientes con un episodio de TVP o EP resultante de un factor de riesgo transitorio (reversible), se recomienda el tratamiento con warfarina durante 3 meses. Para los pacientes con un episodio de TVP o EP no provocado, se recomienda el tratamiento con warfarina durante al menos 3 meses. Luego de 3 meses de terapia, evaluar la relacin riesgo-beneficio del tratamiento a largo plazo para el paciente individual. Para los pacientes con 2 episodios de TVP o EP no provocados, se recomienda el tratamiento a largo plazo con warfarina. Para los pacientes que reciben tratamiento anticoagulante a largo plazo, se debe volver a evaluar peridicamente la relacin riesgo-beneficio de continuar con dicho tratamiento en el paciente individual. Fibrilacin auricular (FA): En pacientes con FA no valvular, anticoagular con warfarina hasta lograr un INR de 2.5 (rango: 2.0-3.0). La anticoagulacin a largo plazo con warfarina est recomendada en pacientes con FA no valvular persistente o paroxstica y con un alto riesgo de accidente cerebrovascular isqumico (es decir, aquellos casos que presentan cualquiera de las siguientes caractersticas: ataque isqumico previo, ataque isqumico transitorio o embolia sistmica, o 2 de los siguientes factores de riesgo: edad mayor a 75 aos, funcin sistlica del ventrculo izquierdo moderada o gravemente deteriorada, y/o insuficiencia cardaca, antecedentes de hipertensin, o diabetes mellitus). La anticoagulacin a largo plazo con warfarina est recomendada en pacientes con FA no valvular persistente o paroxstica y con un riesgo intermedio de accidente cerebrovascular isqumico (es decir, aquellos casos que presentan 1 de los siguientes factores de riesgo: edad mayor a 75 aos, funcin sistlica del ventrculo izquierdo moderada o gravemente deteriorada, y/o insuficiencia cardaca, antecedentes de hipertensin, o diabetes mellitus). La anticoagulacin a largo plazo con warfarina est recomendada en pacientes con FA y estenosis mitral. La anticoagulacin a largo plazo con warfarina est recomendada en pacientes con FA y vlvulas cardacas protsicas; se puede aumentar el INR y agregar aspirina segn el tipo de vlvula y su posicin, y segn los factores del paciente. Vlvulas cardacas mecnicas y bioprotsicas: Para los pacientes con una vlvula mecnica bileaflet o una vlvula de disco pivotante Medtronic Hall (Minneapolis, MN) en posicin artica que se encuentran en ritmo sinusal y no presentan agrandamiento de la aurcula izquierda, se recomienda el tratamiento con warfarina hasta lograr un INR de 2.5 (rango: 2.0-.0). Para los pacientes con vlvulas de disco pivotante y vlvulas mecnicas bileaflet en posicin mitral, se recomienda el tratamiento con warfarina hasta lograr un INR de 3.0 (rango: 2.5-3.5). Para los pacientes con vlvulas de bola o jaula, se recomienda el tratamiento con warfarina hasta lograr un INR de 3.0 (rango: 2.5-3.5). Para los pacientes con vlvulas bioprotsicas en posicin mitral, se recomienda el tratamiento con warfarina hasta lograr un INR de 2.5 (rango: 2.0-3.0) durante los primeros 3 meses luego de la colocacin de la vlvula. Si existen factores de riesgo adicionales de tromboembolia (FA, tromboembolia previa, disfuncin ventricular izquierda), se recomienda un INR de 2.5 (rango: 2.0-3.0). Post-infarto de miocardio: Para los pacientes de alto riesgo con IM (por ejemplo, pacientes con un importante IM anterior, pacientes con insuficiencia cardaca significativa, pacientes con trombos intracardacos visibles en la ecocardiografa transtorcica, pacientes con FA y pacientes con antecedentes de eventos tromboemblicos), se recomienda una terapia combinada de moderada intensidad (IRN 2.0-3.0) con warfarina ms una dosis baja de aspirina durante al menos 3 meses luego del IM. Embolia sistmica recurrente y otras indicaciones: El tratamiento anticoagulante oral con warfarina no ha sido evaluado a fondo en ensayos clnicos en pacientes con enfermedad valvular asociada con fibrilacin auricular, pacientes con estenosis mitral y pacientes con embolia sistmica recurrente de etiologa desconocida. Sin embargo, se puede usar un rgimen de dosis moderada (INR 2.0-3.0) para estos pacientes. Dosificacin inicial y de mantenimiento: La dosis inicial adecuada de Cavamed vara ampliamente para los distintos pacientes. No se conocen todos los factores que causan la variabilidad de la dosis de warfarina, y la dosis inicial se ve influenciada por: Factores clnicos, entre los que se incluyen la edad, la raza, el peso corporal, el sexo, las medicaciones concomitantes y las comorbilidades y factores genticos (genotipos CYP2C9 y VKORC1). Seleccionar la dosis inicial segn la dosis de mantenimiento esperada, y tener en cuenta los factores que se acaban de mencionar. Se puede modificar esta dosis teniendo en cuenta los factores clnicos de cada paciente en particular. Considerar dosis iniciales y de mantenimiento ms bajas para pacientes debilitados y/o de edad avanzada y en pacientes asiticos. No se recomienda el uso de dosis de carga como rutina, ya que esta prctica puede aumentar la incidencia de complicaciones hemorrgicas y de otro tipo, y no ofrece una proteccin ms rpida contra la formacin de cogulos. Individualizar la duracin del tratamiento para cada paciente. En general, la terapia anticoagulante se debe continuar hasta que haya pasado el riesgo de trombosis y embolia. Recomendaciones de dosis sin considerar el genotipo: Si no se conoce el genotipo de CYP2C9 y VKORC1 del paciente, la dosis inicial de Cavamed generalmente es de 2 a 5 mg 1 vez por da. Determinar las necesidades posolgicas de cada paciente a travs de un estrecho monitoreo de la respuesta del INR y considerando la indicacin que se est tratando. La dosis de mantenimiento habitual es de 2 a 10 mg 1 vez por da. Recomendaciones de dosis considerando el genotipo: La Tabla 1 muestra los rangos de dosis de mantenimiento de Cavamed previstas, observados en subgrupos de pacientes con diferentes combinaciones de variantes gnicas de CYP2C9 y VKORC1 (vase Farmacologa Clnica).
Si se conoce el genotipo de CYP2C9 y/o VKORC1 del paciente, considerar estos rangos al elegir la dosis inicial. Los pacientes con CYP2C9 *1/*3, *2/*2, *2/*3 y *3/*3 pueden requerir un tiempo ms prolongado (>2 a 4 semanas) hasta alcanzar el efecto de INR mximo para un rgimen posolgico dado en comparacin con los pacientes sin estas variantes de CYP. Ver Tabla Monitoreo hasta alcanzar la anticoagulacin ptima: Cavamed es un medicamento de rango teraputico estrecho, y su accin puede verse afectada por factores tales como otros medicamentos y la vitamina K en la dieta. Por lo tanto, la anticoagulacin debe ser cuidadosamente monitoreada durante el tratamiento con Cavamed. Determinar el INR diariamente luego de administrar la dosis inicial hasta que los resultados del INR se estabilicen en el rango teraputico. Luego de la estabilizacin, mantener la dosis dentro del rango teraputico realizando controles peridicos del INR. La frecuencia de las determinaciones del INR se debe basar en el estado clnico, pero los intervalos generalmente aceptables para las determinaciones del INR son de 1 a 4 semanas. Realizar pruebas del INR adicionales cuando se reemplazan otros productos de warfarina por Cavamed, y siempre que se inicien, se discontinen o se tomen irregularmente otros medicamentos. La heparina, un frmaco concomitante comn, aumenta el INR. Las determinaciones de la coagulacin de la sangre entera y los tiempos de sangra no son medidas efectivas para monitorear el tratamiento con Cavamed. Prdida de una dosis: El efecto anticoagulante de Cavamed persiste durante ms de 24 horas. Si el paciente olvida tomar una dosis de Cavamed en el momento del da programado, la dosis debe ser tomada tan pronto como sea posible el mismo da. El paciente no debe recuperar la dosis perdida duplicando la dosis al da siguiente. Tratamiento durante procedimientos odontolgicos y quirrgicos: Algunos procedimientos odontolgicos o quirrgicos pueden requerir la interrupcin o el cambio de la dosis de Cavamed. Se deben considerar los beneficios y riesgos de suspender el tratamiento con Cavamed incluso durante un perodo corto. Determinar el INR inmediatamente antes del procedimiento odontolgico o quirrgico. En los pacientes que se sometan a procedimientos mnimamente invasivos y que deban recibir tratamiento anticoagulante antes, durante o inmediatamente despus de dichos procedimientos, el ajuste de la dosis de Cavamed para mantener el INR en el extremo inferior del rango teraputico puede permitir la continuacin segura de la anticoagulacin. Conversin a partir del tratamiento con otros anticoagulantes: Heparina: Como el efecto anticoagulante total de Cavamed no se alcanza sino luego de transcurridos varios das, se prefiere la heparina para una anticoagulacin inicial rpida. Durante el tratamiento inicial con Cavamed, la interferencia con la anticoagulacin con heparina es de mnima significacin clnica. El cambio a Cavamed puede comenzar concomitantemente con el tratamiento con heparina o puede ser retardado durante 3 a 6 das. Para asegurar una anticoagulacin teraputica, se aconseja seguir con el tratamiento de dosis completa de heparina y administrar al mismo tiempo tratamiento con Cavamed durante 4 a 5 das, hasta que Cavamed haya producido la respuesta teraputica deseada de acuerdo con el INR, tras lo cual puede suspenderse la heparina. Como la heparina puede afectar el INR, a los pacientes que reciben tanto heparina como Cavamed se les deben efectuar determinaciones del INR al menos: 5 horas despus de la ltima dosis en bolo IV de heparina, o 4 horas despus de terminar la infusin IV continua de heparina, o 24 horas despus de la ltima inyeccin subcutnea de heparina. Cavamed puede aumentar la prueba del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), incluso en ausencia de heparina. Una elevacin grave (>50 segundos) en el aPTT con un INR dentro del rango deseado ha sido identificada como indicacin de un mayor riesgo de hemorragia postoperatoria. Otros anticoagulantes: Consultar el prospecto de los otros anticoagulantes para obtener instrucciones sobre la conversin a Cavamed.
Efectos Colaterales: Se han descrito las siguientes reacciones adversas con Cavamed: Necrosis de piel y otros tejidos. Aterombolos sistmicos y micrombolos de colesterol. Trastornos del sistema inmunolgico: reacciones de hipersensibilidad/alrgicas (que incluyen urticaria y reacciones anafilcticas). Trastornos vasculares: vasculitis. Trastornos hepatobiliares: hepatitis, aumento de las enzimas hepticas. La administracin concomitante de Cavamed y ticlopidina se ha asociado con hepatitis colesttica. Trastornos gastrointestinales: nuseas, vmitos, diarrea, alteracin del gusto, dolor abdominal, flatulencia, hinchazn. Trastornos drmicos: erupcin cutnea, dermatitis (incluidas erupciones ampollosas), prurito, alopecia. Trastornos respiratorios: calcificacin de trquea o traqueobronquial. Trastornos generales: escalofros.
Contraindicaciones: Embarazo: Cavamed est contraindicado en mujeres que estn embarazadas, excepto en embarazadas que tienen vlvulas cardacas mecnicas y alto riesgo de tromboembolia. Cavamed puede causar dao fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La exposicin a Cavamed durante el embarazo causa un patrn reconocido de malformaciones congnitas graves (embriopata y fetotoxicidad por la warfarina), hemorragia fetal fatal y mayor riesgo de aborto espontneo y mortalidad fetal. Si se usa Cavamed durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este frmaco, se le debe advertir sobre el potencial peligro para el feto. Tendencias hemorrgicas o discrasias sanguneas. Ciruga reciente o prevista del sistema nervioso central o del ojo, o ciruga traumtica que causa grandes superficies abiertas. Tendencias hemorrgicas asociadas con: Ulceracin activa o hemorragia evidente del tracto gastrointestinal, genitourinario o respiratorio, hemorragia del sistema nervioso central, aneurismas cerebrales, diseccin de aorta, pericarditis y derrames pericrdicos, endocarditis bacteriana, amenaza de aborto, eclampsia y preeclampsia, pacientes no supervisados con afecciones asociadas con un potencial alto nivel de incumplimiento, puncin lumbar y otros procedimientos de diagnstico o tratamiento que podran causar una hemorragia no controlable, hipersensibilidad a la warfarina o a cualquier otro componente de este producto (por ejemplo, anafilaxia), anestesia regional o de bloqueo lumbar e hipertensin maligna.
Advertencias: Hemorragia: Cavamed puede causar hemorragias graves o fatales. Las hemorragias son ms probables dentro del primer mes de tratamiento. Los factores de riesgo de hemorragia incluyen anticoagulacin de alta intensidad (INR >4.0), edad de 65 aos o ms, antecedentes de INR altamente variable, antecedentes de hemorragia gastrointestinal, hipertensin, enfermedad cerebrovascular, anemia, enfermedades malignas, traumatismos, insuficiencia renal, ciertos factores genticos, determinados frmacos concomitantes y terapia prolongada con warfarina. Realizar un monitoreo regular del INR en todos los pacientes tratados. Aquellos con alto riesgo de hemorragia se pueden beneficiar con un monitoreo del INR ms frecuente, un cuidadoso ajuste de la dosis hasta el INR deseado y una menor duracin de la terapia apropiada para el cuadro clnico. Sin embargo, el mantenimiento del INR dentro del rango teraputico no elimina el riesgo de hemorragia. Los frmacos concomitantes, los cambios en la dieta y otros factores afectan los niveles del INR alcanzado con el tratamiento con Cavamed. Realizar monitoreos ms frecuentes del INR cuando se inician o se suspenden otros frmacos, incluidos aquellos a base de hierbas, o cuando se modifican las dosis de otros frmacos. Instruir a los pacientes sobre las medidas de prevencin para minimizar el riesgo de hemorragia y para informar sobre los signos y sntomas de hemorragia. Necrosis tisular: La necrosis y/o gangrena de la piel y otros tejidos es un riesgo poco comn pero serio (
