Información General
Composicin: Cada dosis contiene: Budesnida 200 mcg. Excipientes: Etanol, Acido Olico, 1,1,1,2-Tetrafluoretano (HFA 134a).
Indicaciones: Tratamiento del asma bronquial crnica en aquellos pacientes en que la terapia convencional no resulta efectiva.
Propiedades: La budesnida es un corticoesteroide anti-inflamatoriio que posee una potente actividad glucocorticoide y una dbil actividad mineralocorticoide. En modelos estndares animales e in vitro, budesnida tiene una afinidad 200 veces mayor por el receptor glucocorticoide y 1000 veces mayor potencia antiinflamatoria tpica que el cortisol (ensayo de edema en oreja de rata por aceite croton). Como una medida de la actividad sistmica, budesnida es 40 veces ms potente que el cortisol cuando se administra S.C. y 25 veces ms potente cuando se administra oralmente en el ensayo de involucin de timo en ratas. El mecanismo preciso de la accin corticoesteroide sobre la inflamacin en el asma es desconocido. Los corticoesteroides han mostrado tener un amplio rango de actividad inhibitoria contra diversos tipos de clulas (por ejemplo: mastocitos, eosinfilos, neutrfilos, macrfagos y linfocitos) y mediadores (por ejemplo: histamina, eicosanoides, leucotrienos y citokinas) implicados en la inflamacin alrgica y la no mediada alrgicamente. Estas acciones antiinflamatorias de los corticoesteroides pueden contribuir a su eficacia en el asma. Estudios en pacientes asmticos han mostrado una favorable relacin entre actividad antiinflamatoria tpica y efectos corticoesteroides sistmicos, en un amplio rango de dosis. Esto se explica por un gran efecto antiinflamatorio local, una amplia degradacin de primer paso heptica de la droga absorbida oralmente (85-95%) y la baja potencia de los metabolitos formados. Farmacocintica: La actividad de budesnida depende de sus ismeros. En estudios de afinidad por el receptor glucocorticoide, la forma 22R fue 2 veces ms activa que la forma 22S. Estudios in vitro demostraron que las 2 formas de budesnida no se interconvierten. La forma 22R fue aclarada por el hgado con un clearance sistmico de 1.4 l/min vs. 1.0 l/min para la forma 22S. La vida media terminal, 2 a 3 horas, fue la misma para ambos epmeros y fue, independiente de la dosis. En pacientes asmticos, budesnida mostr un aumento lineal en el rea bajo la curva y la Cmax con el aumento de la dosis despus de una dosis nica y dosificacin repetida. Absorcin: Despus de la administracin oral de budesnida, la concentracin plasmtica pico fue alcanzada en alrededor de 1 a 2 horas y la disponibilidad sistmica absoluta fue 6-13%. Al contrario, la mayor parte de la budesnida entregada al pulmn es absorbida sistmicamente. En sujetos sanos, 34% de la dosis medida fue depositada en el pulmn (evaluado por mtodo de concentracin plasmtica) con una disponibilidad absoluta de 39% de la dosis medida. La farmacocintica de budesnida no difiere significativamente en voluntarios sanos y en pacientes asmticos. Las concentraciones plasmticas pico de budesnida se produjeron dentro de los 30 minutos de la inhalacin. Distribucin: El volmen de distribucin de budesnida es aprximadamente 3 l/kg. Se une a protenas plasmticas en un 85-90%. La unin a protenas es constante sobre el rango de concentracin alcanzado con las dosis recomendadas (1-100 nmol/l). Muestra poca o ninguna unin a globulinas que unen a corticosteroides. La budesnida se equilibra rpidamente con las clulas sanguneas rojas en una concentracin independiente de la va con una proporcin sangre/plasma de alrededor de 0.8. Metabolismo: Estudios in vitro con hgado humano homogenizado, han mostrado que budesnida es rpida y extensamente metabolizada. 2 metabolitos principales, formados va citocromo P450 3a, han sido aislados e identificados como 16*-hidroxiprednisolona y 6-hidroxibudesonida. La actividad corticoesteroide de cada uno de estos metabolitos es menor que 1% de la del compuesto precursor. No han sido detectadas diferencias cualitativas entre los patrones metablicos in vitro e in vivo. Una inactivacin insignificante fue observada en el pulmn humano y en preparaciones sricas. Excrecin: La budesnida fue excretada en la orina y las heces, en forma de metabolitos. Aprximadamente un 60% de la dosis I.V. radio-marcada fue recuperada en la orina. No se detect budesnida inalterada en la orina. Poblaciones especiales: No se han identificado diferencias farmacocinticas debido a la raza, gnero o edad avanzada. Pediatra: En pacientes de 10 a 14 aos, luego de una dosificacion I.V. la vida media plasmtica fue ms corta que en adultos (1.5 hora vs. 2.0 horas en adultos). En esta misma poblacin, luego de la inhalacin de budesnida va inhalador presurizado de dosis medida, la biodisponibilidad sistmica absoluta fue similar a la obtenida en adultos. Insuficiencia heptica: Una funcin heptica reducida puede afectar la eliminacin de los corticoesteroides. La farmacocintica de la budesnida fue afectada por una funcin heptica comprometida, como se evidenci en un estudio doble de disponibilidad sistmica despus de la ingestin oral. La farmacocintica I.V. de budesnida fue, sin embargo, similar en pacientes cirrticos y en sujetos sanos. Interacciones medicamentosas: El ketoconazol, un potente inhibidor del citocromo P450 3a, la principal enzima metablica de los corticoesteroides, aumenta los niveles plasmticos de la budesnida administrada por va oral. A las dosis recomendadas, la cimetidina tuvo un leve pero clnicamente significativo efecto en la farmacocintica oral de la budesnida. Farmacodinamia: Para confirmar que la absorcin sistmica no es un factor significante en la eficacia clnica de la budesnida inhalada, se llevo a cabo un estudio clnico con pacientes asmticos, comparando una dosis inhalada de 400 mcg de budesnida desde un inhalador de dosis medida presurizado ms un espaciador, con 1400 mcg de budesnida va oral y un placebo. El estudio demostr la eficacia de la budesnida inhalada pero no la administrada oralmente a pesar de tener niveles sistmicos comparables. Por lo tanto, el efecto teraputico de dosis convencionales de budesnida inhalada oralmente es ampliamente explicado por su accin directa sobre el tracto respiratorio. Generalmente la budesnida tiene un comienzo de accin relativamente rpido para un corticoesteroide inhalado. El mejoramiento del asma, luego de la inhalacin, puede producirse a las 24 horas de comenzado el tratamiento, aunque el mximo beneficio puede no ser alcanzado hasta 1 a 2 semanas o ms. La budesnida ha mostrado disminuir la rectividad de la va area para varios modelos de desafo, incluyendo histamina, metacolina, metabisulfito sdico y adenosin monofosfato en pacientes hiperreactivos. La relevancia clnica de estos modelos no est confirmada.
Posologa: La budesnida debe ser administrada por va inhalatoria oral en pacientes asmticos de 6 aos o mayores. Los pacientes experimentarn un comienzo y grado de alivio de los sntomas en forma individual. La budesnida generalmente tiene un inicio de accin relativamente rpido para un corticoesteroide inhalado. El mejoramiento del asma luego de la inhalacin, puede producirse a las 24 horas de comenzado el tratamiento, aunque el mximo beneficio puede no ser alcanzado hasta 1 a 2 semanas o ms. La seguridad y la eficacia de budesnida cuando se administra un exceso de las dosis recomendadas no han sido establecidas. Las dosis recomendadas son las siguientes: Nios mayores de 12 aos, adultos y ancianos: 200 a 400 mcg 2 veces al da. Dosis mxima recomendada: 800 mcg 2 veces al da. Nios entre 6 y 12 aos: 200 mcg 2 veces al da. Dosis mxima recomendada: 400 mcg 2 veces al da. En pacientes con asma media a moderada que son bien controlados con corticoesteroides inhalados, se puede considerar una dosificacin de 200 400 mcg de budesnida 1 vez al da. Budesnida 1 vez al da, en la maana o en la noche. Si la dosis 1 vez al da con budesnida no proporciona un adecuado control de los sntomas del asma, entonces el total de la dosis diaria debe ser aumentado y/o administrado en dosis divididas. Pacientes mantenidos con corticoesteroides orales: Inicialmente budesnida debe ser administrado concomitantemente con la dosis de mantenimiento usual del corticoesteroide sistmico. Despus de aproximadamente 1 semana se comienza con el retiro gradual del corticoesteroide, reduciendo la dosis diariamente o en das alternados. La siguiente reduccin se realiza despus de 1 2 semanas, dependiendo de la respuesta del paciente. Generalmente estos decrementos no deberan exceder los 2.5 mg de prednisona o su equivalente. Se recomienda una lenta velocidad de reduccin de las dosis. Durante la reduccin del corticoesteroide oral, los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados para la estabilidad del asma, incluyendo medidas objetivas de la funcin de la va area y para insuficiencia adrenal (ver Precauciones). Durante la disminucin de la dosis, algunos pacientes pueden experimentar sntomas de sistmicos del retiro de corticoesteroides, como por ejemplo, dolor muscular y/o de articulaciones, desnimo y depresin, a pesar de mantener o incluso mejorar en la funcin pulmonar. Tales pacientes deben ser motivados para continuar con budesnida pero deben ser monitoreados por signos objetivos de insuficiencia adrenal. Si hay evidencia de insuficiencia adrenal, las dosis de corticoesteroides sistmico deben ser aumentadas temporalmente y despus el retiro debe continuar ms lentamente. Durante los perodos de estrs o un ataque severo de asma, los pacientes transferidos pueden requerir tratamiento suplementario con corticoesteroides sistmicos. Nota: En todos los pacientes es aconsejable medir la dosis efectiva ms baja una vez que se haya logrado estabilizar el asma.
Efectos Colaterales: El uso de budesnida inhalatoria, especialmente si el tratamiento es prolongado, puede propiciar irritacin de garganta, ronquera, aparicin de candidiasis en la boca y garganta, aumento del broncoespasmo, cambios psquicos (nerviosismo, depresin mental, cambios en el comportamiento). En algunos casos pueden aparecer sntomas generales correspondientes al uso de corticoides en forma sistmica.
Contraindicaciones: Budesnida en inhalador est contraindicado como tratamiento primario del estatus asmtico u otro episodio agudo de asma, donde se requieren medidas intensivas. Hipersensibilidad a la budesnida contraindica su uso. Debe administrarse con precaucin en pacientes con tuberculosis pulmonar o con infecciones fngicas o virales de las vas respiratorias.
Advertencias: Es necesario un cuidado particular con los pacientes que estn siendo transferidos desde corticoesteroides sistmicos a budesnida por va inhalatoria, porque han ocurrido muertes debido a la insuficiencia adrenal en pacientes asmticos, durante y despus de la transferencia desde corticoesteroides sistmicos a corticoesteroides inhalados menos disponibles sistmicamente. Despus del retiro del corticoesteroide sistmico, se requieren algunos meses para recuperar la funcin HPA. Los pacientes que previamente hayan sido mantenidos con 20 mg de prednisona al da (o su equivalente) pueden ser ms susceptibles, particularmente cuando los corticoesteroides sistmicos han sido casi completamente retirados. Durante este perodo de supresin HPA, el paciente puede exhibir signos y sntomas de insuficiencia adrenal cuando es expuesto a traumas, ciruga o infeccin (particularmente gastroenteritis) u otras condiciones asociadas con severa prdida de electrolitos. Aunque budesnida inhalado puede proveer un control de los sntomas del asma durante estos episodios, en las dosis recomendadas sta suministra menos cantidad fisiolgica normal que los glucocorticoides sistmicos y no proporcionan la actividad mineralocorticoide que es necesaria para hacer frente a estas emergencias. La transferencia de pacientes desde la terapia corticoesteroide sistmica a budesnida inhalado, puede desenmascarar condiciones alrgicas previamente suprimidas por el corticoesteroide sistmico, por ejemplo: rinitis, conjuntivitis y eczema. Los pacientes que estn con drogas que suprimen el sistema inmune son ms susceptibles a las infecciones que los sujetos sanos. Por ejemplo la varicela y la rubola, pueden tener un curso ms serio e incluso fatal en pacientes peditricos susceptibles o pacientes adultos con dosis inmunosupresoras de corticoesteroides. En pacientes peditricos o adultos que no han tenido estas enfermedades, se debe tener un cuidado particular para evitar su exposicin. No se sabe cmo la dosis, la ruta y la duracin de la administracin de corticoesteroides afecta al riesgo de desarrollar una infeccin diseminada. La contribucin de la enfermedad subyacente y/o previa al tratamiento corticoesteroide a este riesgo tampoco es conocida. Si el paciente est expuesto, la terapia con inmunoglobulina varicela zoster (VZIG) o inmunoglobulina combinada I.V. segn como convenga, puede estar indicada. Si es expuesto a sarampin, la profilaxis con inmunoglobulina combinada intramuscular (IG), puede ser indicada. Si desarrolla varicela, puede ser considerado el tratamiento con agentes antivirales. Budesnida inhalador no es un broncodilatador y no est indicado para el rpido alivio del broncoespasmo u otro episodio agudo de asma. Como otras medicaciones para el asma por va inhalatoria, puede ocurrir broncoespasmo, con inmediato aumento de la dificultad respiratoria despus de la dosificacin. Si se produce broncoespasmo seguido a la dosificacin con budesnida inhalador, sta debe ser tratada inmediatamente con un broncodilatador de accin rpida. El tratamiento con budesnida debe ser discontinuado e instaurada una terapia alternativa. Los pacientes deben ser instruidos para contactar inmediatamente a su mdico cuando los episodios de asma no responden a las dosis usuales de broncodilatadores durante el tratamiento con budesnida inhalador. Durante tales episodios, los pacientes pueden requerir terapia oral con corticoesteroides.
Precauciones: Generales: Durante el retiro de corticoesteroides orales, algunos pacientes pueden experimentar sntomas de retiro de corticosteroides sistmicamente activos, por ejemplo dolor articular o muscular, desnimo y depresin, a pesar de mantener o incluso mejorar la funcin respiratoria. La budesnida frecuentemente permitir controlar los sntomas del asma con menos supresin de la funcin HPA que con dosis teraputicas orales equivalentes de prednisona. Ya que budesnida es absorbida a la circulacin y puede ser sistmicamente activa a altas dosis, los mximos efectos benficos de budesnida en minimizar la disfuncin HPA pueden ser previstos slo cuando las dosis recomendadas no son excedidas y los pacientes son tratados individualmente con la mnima dosis efectiva. Ya que la sensibilidad a los efectos sobre la produccin de cortisol existe, los mdicos deben considerar esta informacin cuando prescriben budesoide. Debido a la posibilidad de absorcin sistmica de los corticoesteroides inhalados, los pacientes tratados con estos medicamentos deben ser observados cuidadosamente por cualquier evidencia de efectos corticosteroides sistmicos. Debe tenerse particular cuidado con los pacientes postoperatorios o durante perodos de estrs por evidencia de respuesta adrenal inadecuada. Es posible que los efectos sistmicos corticoesterodeos, tales como hipercorticismo y supresin adrenal, pueden aparecer en un pequeo nmero de pacientes, particularmente a altas dosis. Si tales cambios ocurren, budesnida inhalador debe ser reducido lentamente, consecuentemente con los procedimientos aceptados para el manejo de los sntomas del asma y para la disminucin de esteroides sistmicos. Una reduccin de la velocidad del crecimiento en nios o adolescentes puede producirse como resultado de un control inadecuado de la enfermedad crnica como el asma o del uso de corticoesteroides para el tratamiento. Los mdicos deben seguir de cerca el desarrollo del crecimiento de todos los pacientes peditricos que toman corticoesteroides por cualquier ruta y ponderar los beneficios de la terapia con corticoesteroides. Y el control del asma frente a la posibilidad de la supresin del crecimiento (ver Precauciones). Aunque los pacientes en los ensayos clnicos recibieron budesnida inhalador en una base continua por perodos de 1 a 2 aos, los efectos a largo plazo, locales y sistmicos, de budesnida inhalador en humanos no son completamente conocidos. En particular, los efectos que resultan del uso crnico de budesnida en el desarrollo de procesos inmunolgicos en la boca, la faringe, trquea y pulmn son desconocidos. En ensayos clnicos con budesnida inhalador, las infecciones localizadas con Candida albicans ocurrieron en la boca y la faringe en algunos pacientes. Si se desarrolla candidiasis orofarngea, sta debe ser tratada con terapia antifngica sistmica o local apropiada, mientras an continua con la terapia con budesnida inhalador, pero a veces la terapia con budesnida inhalador puede necesitar ser temporalmente interrumpida bajo estrecha supervisin mdica. Los corticoesteroides deben ser usados con precaucin, sobre todo en pacientes con infeccin tuberculsica activa o inactiva del tracto respiratorio, infecciones fngicas sistmicas no tratadas, infecciones bacterianas, virales, parasitarias o herpes ocular simple. Casos inusuales de glaucoma, aumentan la presin intraocular y han sido reportadas cataratas luego de la administracin de corticoesteroides inhalados. Carcinognesis, mutagnesis, deterioro de la fertilidad: Estudios de largo plazo fueron llevados a cabo en ratones y ratas, usando administracin oral para evaluar el potencial carcinognico de budesnida. No hubo evidencia de efectos carcinognicos. El potencial mutagnico de budesnida fue evaluado en 6 sistemas de prueba diferentes; prueba de Ames Salmonella/microsoma, prueba de microncleo de ratn, prueba de linfoma en ratn, prueba de aberracin de cromosomas en linfocitos humanos, prueba de letalidad recesiva ligada al sexo en Drosophila melanogaster y anlisis de reparacin de DNA en cultivos de hepatocitos de rata. El efecto de budesnida subcutneo sobre la fertilidad y el funcionamiento reproductivo general fue estudiado en ratas. A 20 mcg/kg/da (aproximadamente 1/8 de la dosis inhalatoria diaria mxima recomendada en adultos sobre la base de mcg/cm2). Se observ una disminucin en el aumento de peso corporal maternal, viabilidad prenatal y viabilidad de las cras al nacer y durante la lactacin. Tales efectos no fueron advertidos a 5 mcg/kg (aproximadamente 1/32 de la dosis inhalatoria diaria mxima en adultos sobre la base de mcg/m2). Embarazo: Efectos teratognicos: Clasificado en categora C por la FDA. Como otros glucocorticoides, budesnida produce prdida fetal, disminucin de peso de las cras y anormalidades esquelticas a dosis subcutneas de 25 mcg/kg/da en conejos (aproximadamente 1/3 de la dosis diaria mximay inhalatoria en adultos sobre la base de mcg/m2) y 500 mcg/kg/da en ratas (aproximadamente 3 veces la dosis mxima diaria inhalatoria recomendada en adultos sobre la base de mcg/m2). No se observaron efectos teratognicos o embriotxicos en ratas cuando la budesnida fue administrada por inhalacin a dosis sobre 250 mcg/kg/da (aproximadamente 2 veces la dosis diaria mxima inhalatoria en adultos sobre la base de mcg/m2). No hay estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. Budesnida debe ser usado durante el embarazo slo si los potenciales beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto. La experiencia con corticoesteroides orales desde su introduccin en farmacologa al contrario de las dosis fisiolgicas, sugiere que los roedores son ms propensos a efectos teratognicos que los humanos. Efectos no teratognicos: Puede producirse hipoadrenalismo en infantes nacidos de madres tratadas con corticoesteroides durante el embarazo. Tales infantes deben ser cuidadosamente observados. Madres amamantando: Los corticoesteroides son secretados en la leche humana. Debido a las potenciales reacciones adversas en los infantes debidas a cualquier corticoesteroide, se debe tomar una decisin: discontinuar el amamantamiento o discontinuar la droga, tomando en cuenta la importancia de la droga para la madre. Se carece de datos actuales para budesnida. Uso peditrico: El uso de budesnida inhalador en pacientes peditricos bajo los 6 aos debe realizarse bajo estricta supervisin mdica. En pacientes peditricos con asma, la frecuencia de eventos adversos observada con budesnida inhalador es similar entre los grupos de 6 a 12 aos y de 13 a 17 aos. Los corticoesteroides orales han mostrado causar supresin del crecimiento en pacientes peditricos y adolescentes, particularmente con dosis altas durante largos perodos. Si un paciente peditrico o adolescente parece tener supresin del crecimiento con cualquier corticoesteroide, la posibilidad de que ellos sean particularmente sensibles a este efecto de los corticoesteroides debe ser considerada. Uso geritrico: No hay diferencias en la seguridad y la eficacia de esta droga comparado con aquellas vistas en pacientes jvenes.
Interacciones Medicamentosas: La administracin concurrente de budesnida con otros medicamentos usados comnmente en el tratamiento del asma no provoca un aumento de la frecuencia de eventos adversos. El ketoconazol, un potente inhibidor del citocromo p450 3A, puede aumentar los niveles plasmticos de budesnida durante la dosificacin concomitante. La importancia clnica de la administracin concomitante de ketoconazol con budesnida inhalada no es conocida, pero debe tenerse precaucin. El ketoconazol aumenta los niveles plasmticos de la budesnida administrada por va oral. A las dosis recomendadas, la cimetidina tiene un leve efecto, insignificante clnicamente, sobre la farmacocintica de la budesnida administrada oralmente.
Sobredosificacin: El potencial para efectos txicos agudos luego de una sobredosis de budesnida inhalador es bajo. Si se usa una dosis excesiva por un perodo prolongado, pueden ocurrir efectos corticoesteroides sistmicos tales como hipercorticismo (ver Precauciones). Budesnida inhalador, 2 veces la dosis mxima recomendada (3200 mcg diariamente) administrado durante 6 semanas, caus una reduccin significativa (27%) de la respuesta de cortisol en el plasma a una infusin de 6 horas de ACTH, comparado con un placebo. El efecto correspondiente de 10 mg de prednisona diariamente fue un 35% de reduccin en la respuesta del cortisol en el plasma a ACTH. La dosis letal mnima inhalada en ratn fue 100 mg/kg (aproximadamente 320 veces la dosis inhalada mxima recomendada en adultos y aproximadamente 380 veces la dosis inhalada mxima recomendada en nios sobre la base de mcg/m2). No se produjeron muertes luego de la administracin de una dosis inhalada de 68 mg/kg en ratas (aproximadamente 430 veces la dosis inhalada mxima recomendada en adultos y aproximadamente 510 veces la dosis inhalada mxima recomendada en nios sobre la base de mcg/m2). La dosis oral letal mnima fue 200 mg/kg en ratn (aproximadamente 630 veces la dosis inhalada mxima recomendada en adultos y aproximadamente 750 veces la dosis inhalada mxima recomendada en nios sobre la base de mcg/m2).
Presentaciones: Envase conteniendo aerosol para inhalacin por 200 dosis.
