Información General
Composicin: Cada comprimido recubierto contiene: Rivaroxabn 20 mg. Excipientes: Lactosa Monohidrato, Celulosa Microcristalina PH 101, Almidn de Maz Pregelatinizado, Croscarmelosa Sdica, Hiprolosa, Laurilsulfato de Sodio, Estearato de Magnesio, Color xido de Hierro Rojo, Behenato de Glicerilo, Hipromelosa, Dixido de Titanio, Macrogol 8000, Celulosa Microcristalina PH 102 c.s. Informacin acerca de los excipientes: Rivoxa® contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia total de lactasa o problemas de absorcin de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Accin Teraputica: Grupo farmacoteraputico: Agentes antitrombticos, inhibidores directos del factor Xa. Cdigo ATC: B01AF01.
Indicaciones: Prevencin de accidente cerebrovascular y embolismo sistmico en pacientes adultos con fibrilacin auricular no valvular, con 1 o ms factores de riesgo, como por ejemplo, falla cardaca congestiva, hipertensin, edad ≥75 aos, diabetes mellitus, accidente cerebrovascular previo o ataque isqumico transitorio. Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y embolismo pulmonar (EP), y prevencin de las recurrencias de la TVP y EP en adultos.
Propiedades: Propiedades farmacolgicas: Mecanismo de accin: Rivaroxabn es un inhibidor directo del factor Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad oral. La inhibicin del factor Xa interrumpe las vas intrnseca y extrnseca de la cascada de la coagulacin de la sangre, inhibiendo tanto la formacin de trombina como la formacin de trombos. Rivaroxabn no inhibe la trombina (factor II activado) y no se han demostrado efectos sobre las plaquetas. Efectos farmacodinmicos: En los seres humanos se ha observado una inhibicin de la actividad del factor Xa dosis-dependiente. Rivaroxabn modifica el tiempo de protrombina (TP) de forma dosis-dependiente con una estrecha correlacin con las concentraciones plasmticas (el valor de r es igual a 0.98) si se emplea Neoplastin® para el anlisis. Otros reactivos proporcionaran unos resultados diferentes. La lectura del TP debe hacerse en segundos, porque el INR slo se ha calibrado y validado en el caso de los cumarnicos y no puede utilizarse con ningn otro anticoagulante. En pacientes que recibieron rivaroxabn para el tratamiento de la TVP y EP, y para la prevencin de sus recurrencias, los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®) de 2 a 4 horas despus de tomar el comprimido (es decir, en el momento del efecto mximo) variaron de 17 a 32 seg. en el caso de rivaroxabn 15 mg 2 veces al da, y de 15 a 30 seg. en el caso de rivaroxabn 20 mg 1 vez al da. En el momento de la concentracin valle (8 - 16 h despus de la toma del comprimido) los percentiles 5/95 para la dosis de 15 mg 2 veces al da variaron de 14 a 24 seg. y para la dosis de 20 mg 1 vez al da (18 - 30 h despus de la toma del comprimido) variaron de 13 a 20 seg. En pacientes con fibrilacin auricular no valvular que recibieron rivaroxabn para la prevencin del ictus y de la embolia sistmica, en el momento del efecto mximo (1 a 4 h despus de la toma del comprimido) los percentiles 5/95 del TP (Neoplastin®) variaron de 14 a 40 seg. en los pacientes tratados con 20 mg 1 vez al da, y de 10 a 50 seg. en los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con 15 mg 1 vez al da. En el momento de la concentracin valle (16 - 36 h de la toma del comprimido) los percentiles 5/95 para los pacientes tratados con la dosis de 20 mg 1 vez al da variaron de 12 a 26 seg. y para los pacientes con insuficiencia renal moderada tratados con la dosis de 15 mg 1 vez al da variaron de 12 a 26 seg. En un estudio de farmacologa clnica en la reversin de la accin farmacodinmica de rivaroxabn en adultos sanos (n=22), se evaluaron los efectos de dosis nicas (50 UI/kg) de 2 tipos diferentes de CCP, un CCP de 3 factores (factores II, IX y X) y un CCP de 4 factores (factores II, VII, IX y X). El CCP de 3 factores redujo los valores medios del TP (Neoplastin®) en aproximadamente 1.0 segundos a los 30 minutos, en comparacin con reducciones de, aproximadamente, 3.5 segundos observadas con el CCP de 4 factores. En cambio, el CCP de 3 factores tuvo un efecto global mayor y ms rpido en la reversin de los cambios en la generacin de trombina endgena que el CCP de 4 factores. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest tambin estn prolongados de forma dosis-dependiente; sin embargo, no se recomiendan para evaluar el efecto farmacodinmico de rivaroxabn. No es necesario monitorizar los parmetros de la coagulacin durante el tratamiento con Rivoxa® en la prctica clnica. Sin embargo, si est indicado clnicamente, se pueden medir los niveles de rivaroxabn mediante ensayos cuantitativos calibrados para la actividad anti-factor Xa. Propiedades farmacocinticas: Bioequivalente: este producto ha demostrado su equivalencia teraputica. Absorcin: Rivaroxabn se absorbe rpidamente y alcanza concentraciones mximas (Cmx) de 2 a 4 horas despus de tomar el comprimido. La absorcin oral de rivaroxabn es casi completa y su biodisponibilidad oral es elevada (80% al 100%) en el caso de la dosis del comprimido de 2.5 mg y de 10 mg, independientemente de las condiciones de ayuno o alimentacin. La ingesta de alimentos con rivaroxabn (a la dosis de 2.5 mg y de 10 mg) no afecta al AUC ni a la Cmx. Debido a la disminucin de la absorcin, se determin una biodisponibilidad del 66% con el comprimido de 20 mg en condiciones de ayuno. Cuando los comprimidos de rivaroxabn 20 mg se tomaron junto con alimentos, se observaron aumentos del AUC media del 39% en comparacin con la toma de comprimidos en condiciones de ayuno, lo que indica una absorcin casi completa y una biodisponibilidad oral elevada. Rivoxa® 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos. Rivaroxabn presenta una farmacocintica lineal hasta aproximadamente 15 mg administrados 1 vez al da en ayunas. En condiciones de alimentacin reciente, rivaroxabn en comprimidos de 10 mg, 15 mg y 20 mg demostr proporcionalidad con la dosis. A dosis ms altas, rivaroxabn muestra una disolucin limitada, con una reduccin de la biodisponibilidad y de la tasa de absorcin al aumentar la dosis. La variabilidad de la farmacocintica de rivaroxabn es moderada; con una variabilidad interindividual (CV%) entre el 30% y el 40%. La absorcin de rivaroxabn depende del sitio donde se libera en el tracto gastrointestinal. Se ha notificado una disminucin del 29% y del 56% en el AUC y la Cmx, en comparacin con el comprimido, cuando rivaroxabn en forma de granulado se liber en el intestino delgado proximal. La exposicin se reduce an ms cuando rivaroxabn se libera en el intestino delgado distal o en el colon ascendente. Por lo tanto, debe evitarse la administracin de rivaroxabn de forma distal al estmago, ya que esto puede dar lugar a una reduccin de la absorcin y la correspondiente exposicin a rivaroxabn. Distribucin: La unin a las protenas plasmticas humanas es alta, del 92% al 95% aproximadamente, y la albmina srica es el principal componente de unin. El volumen de distribucin es moderado, con un Vss de 50 litros, aproximadamente. Biotransformacin y eliminacin: De la dosis administrada de rivaroxabn, se metaboliza aproximadamente 2/3; despus, la mitad se elimina por la va renal y la otra mitad por va fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada se excreta directamente como principio activo no modificado en la orina, principalmente mediante secrecin renal activa. Rivaroxabn se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. Las principales vas de biotransformacin son la degradacin oxidativa de la porcin de morfolinona y la hidrlisis de los enlaces amida. Segn investigaciones in vitro, rivaroxabn es un sustrato de las protenas transportadoras P-gp (glucoprotena P) y Bcrp (protena de resistencia al cncer de mama). Rivaroxabn en forma inalterada es el compuesto ms abundante en el plasma humano, sin presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistmico de aproximadamente 10 l/h, rivaroxabn puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento. Despus de la administracin por va intravenosa de una dosis de 1 mg, la semivida de eliminacin es de aproximadamente 4.5 horas. Despus de la administracin por va oral, la eliminacin se ve limitada por la tasa de absorcin. En personas jvenes, la eliminacin de rivaroxabn del plasma se produce con una semivida de eliminacin de 5 a 9 horas y en personas de edad avanzada, con una semivida de eliminacin de 11 a 13 horas. Poblaciones especiales: Sexo: No hubo ninguna diferencia clnicamente relevante en las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas entre pacientes hombres y mujeres. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmticas mayores que los pacientes ms jvenes, con unos valores medios del AUC que fueron aproximadamente 1.5 veces superiores, principalmente debido a la disminucin (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un ajuste de la dosis. Peso corporal: Los valores extremos en el peso corporal (< 50 kg > 120 kg) tuvieron poco efecto en las concentraciones plasmticas de rivaroxabn (menos del 25%). No es necesario un ajuste de la dosis. Origen tnico: No se observaron diferencias intertnicas clnicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, afroamericanos, de origen latinoamericano, japons o chino, en cuanto a las propiedades farmacocinticas o farmacodinmicas. Insuficiencia heptica: Los pacientes cirrticos con insuficiencia heptica leve (clasificados como Child Pugh A), slo presentaron cambios menores en la farmacocintica de rivaroxabn (aumento medio del AUC de 1.2 veces), lo que fue casi comparable al grupo control de voluntarios sanos. En los pacientes cirrticos con insuficiencia heptica moderada (clasificados como Child Pugh B), el AUC media de rivaroxabn estuvo aumentada significativamente en 2.3 veces, en comparacin con voluntarios sanos. El AUC parcial aument 2.6 veces. Estos pacientes tambin mostraron una disminucin de la eliminacin renal de rivaroxabn, similar a los pacientes con insuficiencia renal moderada. No hay datos en pacientes con insuficiencia heptica grave. La inhibicin de la actividad del factor Xa se increment en un factor de 2.6 en pacientes con insuficiencia heptica moderada, en comparacin con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongacin del TP se increment en un factor de 2.1. Los pacientes con insuficiencia heptica moderada fueron ms sensibles a rivaroxabn, lo que produjo una relacin farmacocintica / farmacodinmica ms pronunciada entre la concentracin y el TP. Rivaroxabn est contraindicado en pacientes con hepatopata asociada a coagulopata y con riesgo clnicamente relevante de hemorragia, incluyendo pacientes cirrticos clasificados como Child Pugh B y C. Insuficiencia renal: Se observ un aumento de la exposicin de rivaroxabn, correlacionado con la disminucin de la funcin renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave (aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min), las concentraciones plasmticas de rivaroxabn (AUC) aumentaron 1.4, 1.5 y 1.6 veces, respectivamente. Los aumentos correspondientes de los efectos farmacodinmicos fueron ms pronunciados. En sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, la inhibicin total de la actividad del factor Xa aument en factores de 1.5, 1.9 y 2.0 respectivamente, en comparacin con voluntarios sanos; de manera similar, la prolongacin del TP aument en factores de 1.3, 2.2 y 2.4, respectivamente. No hay datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Debido a la elevada fijacin a las protenas plasmticas, no se espera que rivaroxabn sea dializable. No se recomienda el uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min. Rivoxa® debe utilizarse con precaucin en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min. Poblacin peditrica: No se ha determinado la seguridad y eficacia en nios y adolescentes hasta los 18 aos. Datos preclnicos sobre seguridad: Los datos de los estudios preclnicos del medicamento referente no muestran riesgos especiales para los seres humanos segn los estudios convencionales de farmacologa de seguridad, toxicidad con una dosis nica, fototoxicidad, genotoxicidad, potencial carcinognico y toxicidad juvenil. Los efectos observados en los estudios con dosis repetidas se debieron, principalmente, a la actividad farmacodinmica incrementada de rivaroxabn. En ratas se observ un aumento de las concentraciones plasmticas de IgG e IgA, a niveles de exposicin clnicamente relevantes. No se observ ningn efecto sobre la fertilidad en las ratas macho o hembra. Los estudios en animales han demostrado una toxicidad reproductiva relacionada con el modo de accin farmacolgica de rivaroxabn (por ejemplo, complicaciones hemorrgicas). A concentraciones plasmticas clnicamente relevantes se observ toxicidad embriofetal (prdida despus de la implantacin, retraso o adelanto de la osificacin, varias manchas hepticas de color claro) y un aumento de la incidencia de malformaciones frecuentes, as como cambios placentarios. En el estudio pre y postnatal en ratas, se observ una disminucin de la viabilidad de las cras a dosis que fueron txicas para las madres.
Posologa: Prevencin de accidentes cerebrovasculares en FA - Posologa y mtodo de administracin: La dosis recomendada es de 20 mg de Rivoxa® 1 vez al da, que es tambin la dosis mxima recomendada. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuracin de creatinina (CrCl):
