Información General
Composicin: Cada comprimido recubierto contiene: Letrozol 2.5 mg. Excipientes: Lactosa Monohidrato, Celulosa Microcristalina, Almidn de Maz Pregelatinizado, Glicolato Sdico de Almidn, Estearato de Magnesio, Dixido de Silicio Coloidal, Agua Purificada, Hipromelosa, Talco, Macrogol, Dixido de Titanio, Oxido de Hierro Amarillo. Forma farmacutica: Comprimidos recubiertos amarillos, redondos, biconvexos, grabados con "L9OO" en un lado y "2.5" en el otro lado.
Descripcin: Frmulas qumicas: Estructural:
Origen y qumica del principio activo: Derivado sinttico que corresponde a 4,4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ylmethylene) dibenzonitrile.
Accin Teraputica: Inhibidor no esteroidal de aromatasa (inhibidor de biosntesis de estrgeno); agente antineoplsico. Grupo teraputico: Inhibidores enzimticos. Cdigo ATC: L02B G04.
Indicaciones: Tratamiento contra el cncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopusico natural o inducido artificialmente, tras progresin o recurrencia de la enfermedad, que hayan sido previamente tratadas con antiestrgenos. Tratamiento de primera lnea en mujeres postmenopusicas con cncer de mama avanzado. Terapia pre-quirrgica en la mujer postmenopusica con cncer de mama positivo para receptor hormonal, con el fin de permitir la subsecuente ciruga conservadora de mama en mujeres originalmente no consideradas candidatas para este tipo de ciruga. El tratamiento subsecuente luego de la ciruga debe estar de acuerdo con el standard de cuidado. Tratamiento adyuvante de continuacin en el cncer de mama incipiente en mujeres postmenopusicas que han recibido de forma previa una terapia adyuvante estndar a base de tamoxifeno. Tratamiento adyuvante de continuacin en el cncer de mama incipiente en mujeres postmenopusicas que han recibido de forma previa una terapia adyuvante estndar a base de tamoxifeno. Tratamiento de primera lnea en mujeres postmenopusicas con cncer de mama hormona-dependiente avanzado. Tratamiento de cncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopusico natural o inducido de forma artificial que han recibido un tratamiento previo con antiestrognicos. Tratamiento prequirrgico en mujeres postmenopusicas con cncer de mama positivo para receptor hormonal, a fin de facilitar la consiguiente ciruga conservadora de la mama en las mujeres que originalmente no haban sido consideradas aptas para este tipo de ciruga. El tratamiento postquirrgico ulterior debe ser congruente con las normas asistenciales. Tratamiento adyuvante en mujeres postmenopusicas afectas de cncer de mama incipiente con receptores hormonales positivos.
Propiedades: Efectos farmacodinmicos: La eliminacin del estmulo de crecimiento mediado por estrgeno es un requisito previo para la respuesta de tumor en casos donde el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrgenos y la terapia endocrina es usada. En mujeres postmenopusicas, los estrgenos son principalmente derivados de la accin de la enzima aromatasa, que convierte los andrgenos adrenales -androstenediona primario y testosterona- a estrona y estradiol. La supresin de la biosntesis estrognica en tejidos perifricos y el tejido cancergeno en s mismo puede, por lo tanto, ser lograda inhibiendo especficamente la enzima aromatasa. Letrozol es un inhibidor no-esteroidal de aromatasa. Inhibe la enzima aromatasa por enlazamiento competitivo al sitio del citocromo P450 de la aromatasa, resultando en una reduccin de biosntesis de estrgeno en todos los tejidos donde est presente. Propiedades farmacocinticas: Letrozol es rpidamente y completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad media absoluta: 99.9%). El alimento disminuye levemente la velocidad de absorcin (tmax media 1 hora en ayuno versus 2 horas con alimento; y Cmax media 129 20.3 nmol/litro en ayuno versus 98.7 18.6 nmol/litro con alimento) pero la extensin de la absorcin (AUC) no es modificada. No se considera que el efecto menor sobre la velocidad de absorcin sea de importancia clnica, y por lo tanto letrozol puede ser tomado sin considerar los horarios de comida. Distribucin: El enlazamiento de letrozol a las protenas plasmticas es aproximadamente 60%, principalmente a albmina (55%). La concentracin de letrozol en eritrocitos es alrededor de 80% de aquel en plasma. Despus de la administracin de 2.5 mg 14C-marcado de letrozol, aproximadamente 82% de la radioactividad en plasma correspondi al compuesto inalterado. La exposicin sistmica a metabolitos es por lo tanto baja. Letrozol es rpidamente y extensivamente distribuido a los tejidos. Su volumen de distribucin aparente en el steady state es cerca de 1.87 0.47 l/kg. Metabolismo y eliminacin: El clearence metablico a carbinol farmacolgicamente inactivo es la va de eliminacin principal de letrozol (CLm=2.1 l/h), pero es relativamente lento comparado con el flujo de sangre heptico (aproximadamente 90 l/h). Las isoenzimas del citocromo P450 3A4 y 2A6 fueron encontradas como capaces de convertir letrozol a este metabolito. La formacin de metabolitos menores no identificados y la excrecin renal y fecal directa desempean slo un papel menor en la eliminacin total de letrozol. Dentro de 2 semanas despus de la administracin de letrozol 2.5 mg. 14C marcado a voluntarios postmenopusicos sanos, 88.2 7.6% de la radioactividad fue recuperada en la orina y 3.8 0.9% en heces. Al menos el 75% de la radioactividad recuperada en la orina hasta 216 horas (84.7 7.8% de la dosis) fue atribuido al glucuronido del metabolito carbinol, aproximadamente el 9% a dos metabolitos no identificados, y el 6% a letrozol inalterado. La vida media de eliminacin terminal aparente en el plasma es aproximadamente 2 das. Despus de la administracin diaria de 2.5 mg niveles de steady-state son alcanzados dentro de 2 a 6 semanas. Las concentraciones plasmticas en el steady-state son aproximadamente 7 veces mayores que concentraciones medidas despus de una dosis nica de 2.5 mg, mientras que ellas son 1.5 a 2 veces mayores que los valores de steady-state predichos de las concentraciones medidas despus de una dosis nica, indicando una no linealidad leve en la farmacocintica de letrozol sobre la administracin diaria de 2.5 mg. Ya que los niveles estables son mantenidos con el tiempo, puede concluirse que no ocurre ninguna acumulacin continua de letrozol. La edad no tiene efecto sobre la farmacocintica de letrozol. Poblaciones especiales: En un estudio que involucr a 19 voluntarios con grados variados de funcin renal (clearence de creatinina de 24 horas 9-116 ml/min) ningn efecto en la farmacocintica de letrozol fue encontrado despus de una dosis nica de 2.5 mg. En un estudio similar implicando sujetos con grados variados de funcin heptica, el promedio de los valores de AUC de los voluntarios con el insuficiencia heptica moderada (Child-Pugh score B) fue 37% mayor que en sujetos normales, pero todava dentro del rango visto en sujetos sin la funcin alterada. En un estudio comparando la farmacocintica de letrozol despus de una dosis oral nica en 8 varones con cirrosis heptica e insuficiencia heptica severa (Child-Pugh score C) a aquellos en voluntarios sanos (N=8), AUC y t 1/2 aumentado en 95 y el 187%, respectivamente. As letrozol debera ser administrado con precaucin y despus de la consideracin del riesgo/beneficio potencial a tales pacientes. Datos de seguridad preclnica: En una variedad de estudios de seguridad preclnicos conducidos en especies de animal estndares, no hubo evidencia de toxicidad sistmica o toxicidad de rgano blanco. Letrozol mostr un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos hasta a 2000 mg/kg. En perros letrozol caus signos de toxicidad moderada en 100 mg/kg. En estudios de toxicidad dosis-repetida en ratas y perros hasta 12 meses, los principales hallazgos observados pueden ser atribuidos a la accin farmacolgica del compuesto. El nivel "ningn efecto adverso" fue 0.3 mg/kg en ambas especies. Tanto investigaciones in vitro como in vivo sobre el potencial mutagnico de letrozol no revelaron ninguna indicacin de alguna genotoxicidad. En un estudio de carcinogenicidad en rata de 104 semanas, ningn tumor relacionado con el tratamiento fue notado en ratas machos. En ratas hembras, una incidencia reducida de tumores mamarios benignos y malignos fue encontrada en todas las dosis de letrozol. La administracin oral de letrozol a ratas grvidas caus un aumento leve de la incidencia de malformacin fetal entre los animales tratados. Sin embargo, no fue posible demostrar si esto era una consecuencia indirecta de las propiedades farmacolgicas (inhibicin de la biosntesis de estrgeno) o un efecto directo de letrozol en s mismo. Las observaciones preclnicas fueron confinadas a aquellas asociadas con la accin farmacolgica reconocida, que es la nica preocupacin de seguridad por el uso humano derivado de estudios en animales.
Posologa: Pacientes adultos y ancianos: La dosis recomendada de letrozol es 2.5 mg 1 vez al da. No es requerido ajuste de dosis para pacientes ancianos. Como adyuvante, se recomienda tratar durante 5 aos o hasta que la recada de tumor ocurra. Como adyuvante, la experiencia clnica est disponible durante 2 aos (la duracin media del tratamiento fue 25 meses). Como adyuvante extendido, la experiencia clnica est disponible durante 4 aos (duracin media del tratamiento). En pacientes con enfermedad metastsica o avanzada, el tratamiento con letrozol deber continuar o hasta que la progresin del tumor es evidente. Pacientes con insuficiencia heptica y/o renal: Ningn ajuste de dosis es requerido para pacientes con insuficiencia renal con clearence de creatinina mayor que 30 ml/min. Datos insuficientes estn disponibles en casos de insuficiencia renal con clearance de creatinina menor de 30 ml/min o en pacientes con insuficiencia heptica severa.
Efectos Colaterales: Letrozol fue generalmente bien tolerado a travs de todos los estudios como tratamiento de primera lnea y segunda lnea para el cncer de mama avanzado y como tratamiento adyuvante en el cncer temprano de mama. Hasta aproximadamente 1/3 de los pacientes tratados con letrozol en el escenario metastsico, hasta aproximadamente 70-75% de los pacientes en el escenario adyuvante (ambos letrozol y tamoxifeno), y hasta aproximadamente 40% de los pacientes tratados en el escenario adyuvante extendido (ambos letrozol y placebo) experimentaron reacciones adversas. Generalmente, las reacciones adversas observadas son principalmente de naturaleza leve o moderada. La mayora de las reacciones adversas puede ser atribuida a consecuencias farmacolgicas normales de la privacin de estrgenos (ej. bochornos). Las reacciones adversas ms frecuentemente reportadas en los estudios clnicos fueron bochornos, artralgia, nuseas y fatiga. Muchas reacciones adversas pueden ser atribuidas a consecuencias farmacolgicas normales de la privacin de estrgenos (ej. bochornos, alopecia y sangramiento vaginal). Luego tamoxifeno adyuvante estndar basado en un seguimiento medio de hasta 28 meses, los siguientes eventos adversos independientemente de la causalidad fueron reportados significativamente ms a menudo con letrozol que con placebo- bochornos (50.7% vs. 44.3%), artralgia/artritis (28.5% vs. 23.2%) y mialgia (10.2%vs. 7.0%). La mayora de estos eventos adversos fueron observados durante el primer ao de tratamiento. Hubo una mayor pero no significativa incidencia de osteoporosis y fracturas seas en pacientes que recibieron letrozol que en pacientes que recibieron placebo (7.5% vs. 6.3% y 6.7% vs. 5.9%, respectivamente). En un anlisis actualizado en el escenario adyuvante extendido conducido en un tratamiento de duracin media de 47 meses para letrozol y 28 meses para placebo, los siguientes eventos adversos independientemente de la causalidad fueron reportados significativamente ms a menudo con letrozol que con placebo: bochornos (60.3% vs. 52.6%), artralgia/artritis (37.9% vs. 26.8%) y mialgia (15.8% vs. 8.9%). La mayora de estos eventos adversos fueron observados durante el primer ao de tratamiento. En los pacientes en placebo que cambiaron a letrozol un modelo similar de eventos generales fue observado. Hubo una mayor incidencia de osteoporosis y fracturas seas, algn tiempo despus de randomizacion, en pacientes que recibieron letrozol que en paciente que recibieron placebo (12.3% vs. 7.4% y 10.9% vs. 7.2%, respectivamente). En pacientes que cambiaron a letrozol, osteoporosis recin diagnosticada, algn tiempo despus del cambio, fue reportada en 3.6% de pacientes, mientras que fracturas fueron reportadas en el 5.1% de pacientes algn tiempo despus del cambio. En el escenario adyuvante, independientemente de la causalidad, los siguientes eventos adversos ocurrieron alguna vez despus de la randomizacion en los grupos letrozol y tamoxifeno respectivamente: eventos tromboembolicos (1.5% vs. 3.2%, P
